Hydroxychlorochinová postexpoziční profylaxe koronavirového onemocnění (COVID-19) mezi zdravotnickými pracovníky

POZADÍ:

Nový koronavirus označovaný jako koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV2) byl identifikován jako původce pandemického koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19). Zatímco ve většině případů je COVID-19 mírným onemocněním, v téměř 15 % případů může způsobit závažné onemocnění vedoucí k respiračnímu selhání, septickému šoku, multiorgánovému selhání a smrti. Relativně vysoké poměry závažné nemocnosti a úmrtnosti, ke kterým dochází během krátkého období, vedly k extrémně vysoké zátěži zdravotnických systémů, jak se v pandemiích očekávalo. Zdravotnický personál pracuje dlouhé hodiny ve vysoce intenzivním pracovním prostředí, což zvyšuje riziko expozice SARS CoV-2. V Číně se téměř 4 % případů COVID-19 týkalo zdravotnického personálu, přičemž 15 % z nich mělo závažné onemocnění. V Itálii bylo do 15. března 2020 diagnostikováno více než dvěma tisícům zdravotnických pracovníků (HCW) COVID-19, což představuje 9 % z celkového počtu potvrzených případů.

Hromadné údaje naznačují, že nejpravděpodobnějším způsobem přenosu SARS CoV-2 je kapénkový přenos, buď inhalací, nebo kontaktem. Přenos z člověka na člověka byl identifikován u asymptomatických infikovaných případů, které byly nedávno předefinovány jako presymptomatické případy. Většina zdravotnických agentur navrhuje opatrný přístup k ochraně HCWs. Přesto dochází k náhodnému vystavení HCW případům COVID-19. K takové expozici může dojít v mnoha scénářích, ať už v souvislosti s nechráněným kontaktem s nepodezřelými případy nebo nevhodnou ochranou při kontaktu s podezřelými nebo potvrzenými případy COVID-19. Vystavení HCW případu COVID-19 vyžaduje stratifikaci rizika přenosu onemocnění. CDC definuje riziko jako vysoké, pokud k dlouhodobému kontaktu („několik minut ve vzdálenosti 6 stop) dojde, když pacient a HCW nenosili obličejovou masku. Střední riziko je definováno, pokud pacient buď nenosil obličejovou masku, ale HCW byl s maskou, ale bez ochrany očí, nebo pacient měl masku na obličeji, ale HCW ne. V obou situacích vysoce a středně rizikových expozic se doporučuje vyloučení z práce na 14 dní po poslední expozici.

Jak bezpečnost HCWs, tak kritická poptávka po lidských zdrojích v pandemii COVID-19 činí možnost účinné postexpoziční profylaxe vysoce důležitou.

Chrolochin/hydroxychlorochin pro profylaxi SARS-CoV2:

Ačkoli se chlorochin/HCQ používaný u COVID-19 zaměřuje hlavně na léčbu, potenciální další použití může být pro profylaxi. Chlorochin se používá mnoho let jako profylaxe malárie. Kromě toho byl hodnocen u infekce virem Zika a bylo zjištěno, že je účinný při snižování přenosu na zvířecím modelu. U SARS-CoV2 má chlorochin/HCQ aktivitu in vitro, která interferuje se vstupem viru do hostitelských buněk inhibicí předvstupního kroku viru do hostitelských buněk, interferuje s vazbou virových částic na buněčný povrchový receptor a také snižuje virus. replikace[8]. Taková aktivita v časném stadiu infekce může hrát roli v prevenci progrese onemocnění, což z těchto léků činí hypoteticky volitelnou účinnou postexpoziční profylaxi (PEP). Teoretické účinky v tomto kontextu zahrnují snížení přenosu viru, snížení progrese k infekci dolních cest dýchacích po infekci, a tím prevenci klinického onemocnění a konečně snížení intenzity a trvání šíření viru. Vzhledem k bezpečnému profilu těchto léků a nízkému vedlejšímu poškození z nich činí příznivé léky PEP.

Vyšetřovatelé plánují v této studii posoudit účinek chlorochinu/HCQ PEP podávaného po omezenou dobu po uznané události významného rizika vystavení HCW v nemocnicích, aby se zabránilo symptomatické infekci a zdokumentovanému COVID-19.

CÍLE Cílem této studie je vyhodnotit účinnost HCQ jako PEP při snižování přenosu viru mezi HCW po nechráněném blízkém kontaktu s pacienty s COVID-19. Cílem vyšetřovatelů je prokázat snížení klinického onemocnění, jakož i zlepšení závažnosti onemocnění a zkrácení virologického vylučování mezi účastníky HCW, u kterých se rozvíjí COVID-19.

METODY Návrh studie: randomizovaná kontrolovaná otevřená studie superiority. Nastavení: Studie bude provedena v Rambam Health Care Campus (RHCC)

Randomizace:

Účastníci, kteří splňují kritéria způsobilosti, budou randomizováni v poměru 1:1. Randomizace bude provedena pomocí počítačem generovaného seznamu náhodných čísel přidělovaných centrálně prostřednictvím webové stránky, stratifikované podle nemocnice.

Zásah:

Intervenční skupina dostane perorálně hydroxychlorochin. První den 400 mg dvakrát denně, poté 200 mg dvakrát denně ve dnech 2-10.

Kontrolní skupina nebude léčena.

Kritéria pro vysazení studovaného léku zahrnují vývoj kteréhokoli z následujících:

• Závažná nežádoucí příhoda související s lékem
• Žádost účastníka

Velikost vzorku:

Studie bude testovat nadřazenost HDQ (jednostranné alfa) za předpokladu primárního výsledného výskytu 20 % v kontrolní skupině a snížení o 50 % v intervenční skupině. S jednostranným 5% alfa poskytne pevný vzorek 291 pacientů na skupinu 80% sílu k zamítnutí nulové hypotézy o žádném rozdílu mezi studijními skupinami.

Následná opatření a sběr dat:

Účastníci budou aktivně sledováni telefonickým hovorem ve dnech 7 a 14 a 30 dnů po randomizaci. Kromě toho budou požádáni, aby denně plnili deník o teplotě a vývoji respiračních příznaků. Účastníci budou vedeni k tomu, aby kontaktovali výzkumný tým, pokud se objeví jakékoli známky nebo příznaky onemocnění nebo nežádoucích účinků.

Pokud je podezření na COVID-19 podle klinických příznaků a symptomů, účastníci budou telefonicky vyhodnoceni lékařem, aby rozhodl, zda potřebuje převoz do nemocnice nebo další ambulantní testy. U všech klinicky suspektních případů COVID-19 budou provedeny nosní a krční PCR testy do 48 hodin od začátku příznaků. Pokud je pozitivní, bude test opakován 14. den a poté každý týden až 2 po sobě jdoucí negativní testy provedené s odstupem 24 hodin. Pokud byla první sada PCR testů negativní a symptomy přetrvávají déle než 72 hodin, bude provedena druhá sada PCR testů.

U účastníků přijatých do nemocnice s potvrzeným COVID-19 bude prováděno denní klinické a laboratorní sledování. Krevní obraz, hladiny elektrolytů a kreatininu budou změřeny při přijetí a opakovány ve dnech 5+/-2. Ostatní testy budou provedeny podle klinické indikace. Rentgen hrudníku nebo jiné zobrazení hrudníku bude provedeno při náboru, pokud nebylo provedeno dříve, a bude se opakovat podle potřeby podle klinického posouzení. PCR z respiračních nebo tělesných vzorků bude získána v den 5 (nebo propuštění, pokud před 5. dnem) a jinak, jak je klinicky indikováno. Vzorky krve pro sérologii budou odebrány při náboru a 14. den (nebo při propuštění, pokud před 14. dnem). Vzorky budou na konci studie zmraženy a dávkově analyzovány.

Všichni účastníci budou sledováni do 30 dnů po zařazení. Údaje budou anonymně zadány do centrálního formuláře kazuistiky (CRF). Vyšetřovatelé zdokumentují sledování, virologické testy účastníků a údaje o lékařských kurzech, včetně komplikací a nežádoucích příhod.

Sledování studia:

Sledování a monitorování pokusu bude provádět výzkumný tým Rambam-Technion ID za použití přístupu monitorování založeného na rizicích s adaptivním monitorováním na místě.

Zkušební průběh a následný nábor: Zprávy o náboru budou shromažďovány měsíčně, ve strukturované tabulce s podrobnostmi o počtu způsobilých účastníků, vyloučených účastníků, důvodu vyloučení a počtu zahrnutých účastníků. Stav náboru vs. očekávaná míra náboru bude hlášena měsíčně, celkově a podle místa.

Dálkové monitorování: Dálkové monitorování bude prováděno nepřetržitě po celou dobu pokusu pro kontrolu úplnosti a kvality dat. Budou definovány kritické proměnné na základě údajů potřebných pro základní popis kohorty studie, informací týkajících se intervence a výsledků. Zpětná vazba bude poskytnuta místním studijním koordinátorům prostřednictvím e-mailu nebo telefonu. Data budou doplněna nebo opravena v reálném čase s podporou monitorovacího centra. Pro monitorování na místě budou definovány rizikové prahy.

Monitorování na místě: bude prováděno pravidelně a podle potřeby po prahových hodnotách vzdáleného monitorování. Pravidelné monitorovací návštěvy na místě budou zahrnovat:

• Kontrola formulářů informovaného souhlasu s daty odpovídajícími náboru
• Potvrzená kritéria zařazení vs. tabulky pacientů
• Potvrzení údajů o primárních výsledcích ve zdrojových dokumentech Monitorování bezpečnosti: Studii bude sledovat nezávislá komise pro monitorování dat a bezpečnosti a řídící výbor. Žádné průběžné analýzy nejsou plánovány. Všechny závažné nežádoucí příhody budou hlášeny nezávislému monitorovacímu výboru. Průběžné analýzy a závažné nežádoucí příhody budou hlášeny místním etickým komisím v souladu s místními pokyny pro správnou praxi.

Statistická analýza:

Primární analýza bude zahrnovat všechny randomizované účastníky podle záměru léčit. Analýza podle protokolu bude zahrnovat účastníky, kteří obdrželi přidělenou intervenci po dobu alespoň 5 kalendářních dnů.

Základní charakteristiky účastníků budou uvedeny jako průměr se standardní odchylkou nebo medián s interkvartilem na základě proměnných distribucí. Relativní riziko pro primární výsledek bude vypočítáno s 95% intervaly spolehlivosti. Časově závislé proměnné budou analyzovány pomocí Kaplanových Meyerových křivek. Zkouška nebude podporována pro analýzy podskupin.