Hydroxychloroquin post-eksponeringsprofylakse for coronavirus sygdom (COVID-19) blandt sundhedspersonale

BAGGRUND:

En ny coronavirus kaldet alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV2) blev identificeret som det forårsagende agens for den pandemiske coronavirussygdom 2019 (COVID-19). Mens COVID-19 i de fleste tilfælde er en mild sygdom, kan det i næsten 15 % af tilfældene forårsage en alvorlig sygdom, der fører til respirationssvigt, septisk shock, multiorgansvigt og død. De relativt høje forhold mellem alvorlig sygelighed og dødelighed, der opstår i løbet af en kort periode, førte til en ekstrem høj belastning af sundhedssystemerne som forventet i pandemier. Sundhedspersonale arbejder mange timer i et meget intensivt arbejdsmiljø, hvilket øger risikoen for at blive udsat for SARS CoV-2-infektion. I Kina var næsten 4 % af COVID-19-tilfældene af sundhedspersonale, der havde alvorlig sygdom hos 15 % af dem. I Italien blev mere end to tusinde sundhedsarbejdere (HCW'er) diagnosticeret med COVID-19, hvilket består af 9 % af det samlede antal bekræftede tilfælde frem til den 15. marts 2020.

Akkumulerende data tyder på, at den mest sandsynlige måde at overføre SARS CoV-2 på er ved dråber, enten ved indånding eller ved kontakt. Overførsel fra person til person blev identificeret fra asymptomatiske inficerede tilfælde, der for nylig blev omdefineret som præsymptomatiske tilfælde. De fleste sundhedsmyndigheder foreslår en omhyggelig tilgang til beskyttelse af HCW'er. Alligevel forekommer utilsigtet eksponering af HCW'er for COVID-19-tilfælde. En sådan eksponering kan forekomme i mange scenarier, enten i forbindelse med ubeskyttet kontakt med ikke-mistænkte tilfælde eller uhensigtsmæssig beskyttelse i kontakt med formodede eller bekræftede tilfælde af COVID-19. Eksponering af HCW for en COVID-19-tilfælde nødvendiggør risikostratificering af sygdomsoverførsel. CDC definerer risikoen som høj, hvis en langvarig kontakt ("få minutter i en afstand af 6 fod) skete, mens patienten og HCW ikke bar en ansigtsmaske. En middel risiko defineres, hvis enten patienten ikke bar en ansigtsmaske, men HCW var med ansigtsmaske, men uden øjenbeskyttelse, eller en patient bar en ansigtsmaske, men HCW ikke var. I både situationer med høj- og mellemrisikoeksponering anbefales udelukkelse fra arbejde i 14 dage efter sidste eksponering.

Både HCWs sikkerhed og den kritiske efterspørgsel efter menneskelige ressourcer i COVID-19-pandemien gør muligheden for effektiv post-eksponeringsprofylakse meget vigtig.

Chroloquin/hydroxychloroquin til profylakse af SARS-CoV2:

Selvom fokus på chloroquin/HCQ i brug mod COVID-19 hovedsageligt er til behandling, kan en potentiel yderligere anvendelse være til profylakse. Klorokin har været i brug i mange år som profylakse mod malaria. Derudover blev det ved Zika-virusinfektion evalueret og fundet effektivt til transmissionsreduktion i dyremodeller. I SARS-CoV2 har chloroquin/HCQ in vitro-aktivitet, der interfererer med virusindtrængning til værtsceller ved at hæmme virusets præ-entry-trin til værtsceller, hvilket interfererer med virale partikler, der binder til celleoverfladereceptoren samt reducerer virus replikation[8]. En sådan aktivitet i det tidlige stadium af infektion kan spille en rolle i forebyggelsen af ​​sygdomsprogression, hvilket gør disse lægemidler hypotetisk til en valgfri effektiv post-eksponeringsprofylakse (PEP). De teoretiske effekter i en sådan sammenhæng omfatter reduktion af virustransmission, reduktion af progression til lavere luftvejsinfektion efter infektion og derfor forebyggelse af klinisk sygdom og endelig reduktion af intensitet og varighed af virusudskillelse. I betragtning af den sikre profil af disse lægemidler og den lave sideskade, gør dem til et gunstigt PEP-lægemiddel.

Efterforskerne planlægger i denne undersøgelse at vurdere effekten af ​​chloroquin/HCQ PEP givet i en begrænset varighed efter en anerkendt hændelse med en betydelig risikoeksponering blandt HCW'er på hospitaler for at forhindre symptomatisk infektion og dokumenteret COVID-19.

MÅL Formålet med dette forsøg er at evaluere effektiviteten af ​​HCQ som PEP i reduktion af virustransmission blandt HCW'er efter ubeskyttet tæt kontakt med patienter med COVID-19. Undersøgelsen har til formål at påvise et fald i klinisk sygdom samt at lindre sygdommens sværhedsgrad og forkorte virologisk udskillelse blandt HCW-deltagere, der udvikler COVID-19.

METODER Studiedesign: randomiseret kontrolleret, åbent overlegenhedsforsøg. Indstilling: Undersøgelsen vil blive udført i Rambam Health Care Campus (RHCC)

Randomisering:

Deltagere, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive randomiseret i forholdet 1:1. Randomisering vil blive foretaget ved hjælp af en computergenereret liste over tilfældige tal, der tildeles centralt via et websted, stratificeret efter hospital.

Intervention:

Interventionsgruppen vil modtage oralt hydroxychloroquin. Den første dag 400 mg to gange dagligt, efterfulgt af 200 mg to gange dagligt på dag 2-10.

Kontrolgruppen vil ikke modtage behandling.

Kriterier for at afbryde undersøgelseslægemidlet omfatter udvikling af et af følgende:

• Alvorlig bivirkning relateret til lægemidlet
• Deltageranmodning

Prøvestørrelse:

Forsøget vil teste for HDQ's overlegenhed (1-sidet alfa) under antagelse af en primær udfaldshyppighed på 20 % i kontrolgruppen og en reduktion på 50 % i interventionsgruppen. Med en 1-sidet 5% alfa vil en fast prøve på 291 patienter pr. gruppe give 80% kraft til at afvise nulhypotesen om ingen forskel mellem undersøgelsesgrupper.

Opfølgning og dataindsamling:

Deltagerne vil blive fulgt aktivt op ved telefonopkald på dag 7 og 14 og 30 dage efter randomisering. Derudover vil de blive bedt om at følge en dagbog på daglig basis over temperatur og udvikling af luftvejssymptomer. Deltagerne vil blive guidet til at kontakte forskerholdet, hvis der opstår tegn eller symptomer på sygdom eller bivirkninger.

Hvis der er mistanke om COVID-19 i henhold til kliniske tegn og symptomer, vil deltagerne blive evalueret af lægen ved et telefonopkald for at afgøre, om han/hun har brug for hospitalsoverførsel eller yderligere ambulante tests. For alle klinisk mistænkte COVID-19-tilfælde vil der blive taget en næse- og hals-PCR-test inden for 48 timer fra symptomernes start. Hvis den er positiv, gentages testen på dag 14 og derefter ugentligt op til 2 på hinanden følgende negative tests med 24 timers mellemrum. Hvis det første sæt PCR-tests var negativt, og symptomerne fortsætter i mere end 72 timer, udføres et andet sæt PCR-tests.

For deltagere, der er indlagt på hospitalet med en bekræftet COVID-19, vil der blive udført daglig klinisk og laboratorieopfølgning. Blodtal, elektrolytter og kreatininniveauer vil blive taget ved indlæggelse og gentaget på dag 5+/-2. Andre tests vil blive udført som klinisk indiceret. Røntgen af ​​thorax eller anden billeddiagnostik af thorax vil blive udført ved rekruttering, hvis det ikke er udført tidligere og gentaget efter behov i henhold til klinisk vurdering. PCR fra luftvejs- eller kropsprøver vil blive opnået på dag 5 (eller udskrivelse, hvis før dag 5) og ellers som klinisk indiceret. Blodprøver til serologi vil blive taget ved rekruttering og på dag 14 (eller ved udskrivelse, hvis før dag 14). Prøver vil blive frosset og batchanalyseret ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Alle deltagere vil blive fulgt op til 30 dage efter optagelse. Dataene vil blive indtastet anonymt i en central case report form (CRF). Undersøgelserne vil dokumentere opfølgningen, deltagernes virologiske tests og medicinske kursusdata, herunder komplikationer og uønskede hændelser.

Undersøgelsesovervågning:

Forsøgsopfølgning og -overvågning vil blive udført af Rambam-Technion ID-forskningsteamet ved hjælp af en risikobaseret overvågningstilgang med adaptiv overvågning på stedet.

Prøveflow og rekrutteringsopfølgning: Rekrutteringsrapporter vil blive indsamlet månedligt med detaljerede oplysninger om antallet af kvalificerede deltagere, ekskluderede deltagere, årsagen til ekskluderingen og antallet af inkluderede deltagere i en struktureret tabel. Rekrutteringsstatus i forhold til forventet rekrutteringsrate vil blive rapporteret månedligt, samlet og pr. sted.

Fjernovervågning: Fjernovervågning vil blive udført kontinuerligt gennem hele forsøget for at kontrollere datafuldførelse og kvalitet. Kritiske variabler vil blive defineret, baseret på data, der er nødvendige for baseline beskrivelse af studiekohorten, information vedrørende interventionen og resultatdata. Feedback vil blive givet til lokale studiekoordinatorer via e-mail eller telefon. Data vil blive udfyldt eller rettet i realtid med støtte fra overvågningscentret. Risikotærskler vil blive defineret for overvågning på stedet.

Overvågning på stedet: udføres periodisk og efter behov efter fjernovervågningstærsklerne. De regelmæssige overvågningsbesøg på stedet vil omfatte:

• Gennemgang af de informerede samtykkeerklæringer med datoer svarende til rekruttering
• Inklusionskriterier bekræftet vs. patienters diagrammer
• Bekræftelse af primære udfaldsdata i kildedokumenter Sikkerhedsovervågning: Forsøget vil blive fulgt af et uafhængigt data- og sikkerhedsovervågningsråd og en styregruppe. Der er ikke planlagt foreløbige analyser. Alle alvorlige uønskede hændelser vil blive rapporteret til det uafhængige overvågningsudvalg. Midlertidige analyser og alvorlige uønskede hændelser vil blive rapporteret til de lokale etiske komitéer i henhold til lokale retningslinjer for god praksis.

Statistisk analyse:

Den primære analyse vil omfatte alle randomiserede deltagere efter intention om at behandle. En pr-protokolanalyse vil omfatte deltagere, der har modtaget den tildelte intervention i mindst 5 kalenderdage.

Deltageres baseline-karakteristika vil blive rapporteret som gennemsnit med standardafvigelse eller median med interkvartil baseret på variable fordelinger. Den relative risiko for det primære resultat vil blive beregnet med 95 % konfidensintervaller. Tidsafhængige variabler vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan Meyer-kurver. Forsøget vil ikke blive aktiveret til undergruppeanalyser.