Role krevního managementu v perioperačních výsledcích

Název : Role krevního managementu při optimalizaci perioperačních výsledků u pacientek se sekundární anémií podstupujících hysterektomii nebo myomektomii pro abnormální děložní krvácení: Navrhovaná randomizovaná kontrolní studie

I. Pozadí/Úvod:

Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) je 30,2 % světové populace netěhotných žen anemických, přičemž s vyšším procentem anémie se setkáváme u pacientek, které hledají chirurgickou léčbu abnormálního děložního krvácení (AUB). Věk, pohlaví, socioekonomické faktory, výživa a některé patologické stavy jsou spojeny s deplecí železa a související anémií z nedostatku železa. Děložní myom (nebo leiomyom) je nejčastější diagnózou spojenou s hysterektomií a představuje přibližně 31 % všech provedených výkonů. Abnormální děložní krvácení a endometrióza jsou druhou a třetí nejčastější diagnózou spojenou s hysterektomií, vysvětlující 14 %, respektive 11 %. Na základě diagnóz zaznamenaných poskytovateli do zdravotnické dokumentace bylo u 48,7 % pacientek předpokládáno dysfunkční děložní krvácení (DUB) a u 9 % sekundární krvácení z děložních myomů. V této populaci žen s AUB mělo 350 (92,3 %) zaznamenanou koncentraci hemoglobinu. 35 procent bylo anemických s hemoglobinem < 12 g/dl a 13,7 % mělo středně těžkou až těžkou anémii s hemoglobinem < 10 g/dl.

Kromě vysokého výskytu sekundární anémie u pacientek s abnormálním děložním krvácením a myomy mohou operace abnormálního děložního krvácení a fibroidů, jako je hysterektomie a myomektomie, zahrnovat významnou ztrátu krve. Celková míra pooperační krevní transfuze pro hysterektomii v citované studii byla 13,3 %. Potřeba balené transfuze červených krvinek je jednou ze známých komplikací chirurgického zákroku a je zvýšena u žen, které byly předoperačně anemické. Krevní transfuze jsou spojeny se zvýšenými nepříznivými chirurgickými výsledky. Vyšší míra morbidity a mortality byla hlášena u pacientů, kteří dostávali jednu jednotku erytrocytů ve srovnání s pacienty, kteří nepodstoupili transfuzi. WHO doporučuje, v souladu se svým průvodcem pro optimální klinické použití, „aby před operací byla přijata všechna přiměřená opatření k optimalizaci pacientova vlastního krevního objemu“. Předoperační hemoglobin nižší než 10,6 g/dl oproti vyššímu nebo rovnému 13,1 g/dl měl pětkrát vyšší pravděpodobnost transfuze.

Anémie je ovlivnitelný rizikový faktor, který lze předoperačně posoudit a optimalizovat. Předchozí studie hodnotily předoperační strategie krevního managementu u onkologických pacientů, pacientů podstupujících obecné chirurgické výkony a ortopedické operace. Systematický přehled léčby perioperační anémie ukázal různé výsledky ve změně hladin hemoglobinu po intervencích na léčbu krve, ale všechny studie dokázaly prokázat pokles pooperačních krevních transfuzí. Randomizovaná kontrolní studie hodnotící předoperační perorální suplementaci železa u pacientů podstupujících kolorektální operaci uváděla snížený počet krevních transfuzí ve skupině, která dostávala tuto intervenci. Froessler et al studovali peroperační IV železnou intervenci u pacientů podstupujících velkou břišní operaci v randomizované kontrolní studii s použitím krevních transfuzí jako primárního cíle. Došli k závěru, že perioperační IV železo snižuje potřebu krevní transfuze a je také spojeno s vyšším pooperačním hemoglobinem a kratší dobou hospitalizace. Krevní protokol zavedený v perioperačním období také zaznamenal pokles peroperační krevní transfuze a pooperační anémie u ortopedické populace. Mezi intervence použité při řízení jejich krevního protokolu patřily erytropoetin, železitá karboxymaltóza a kyselina tranexamová.

Na klinice v Clevelandu byl nedávno vyvinut protokol krevního managementu, podle kterého jsou buď potvrzené nebo suspektní anemické pacientky s abnormálním děložním krvácením naplánované na chirurgické řešení odeslány do krevního managementu pro posouzení laboratorních studií (CBC, feritin, železo, TIBC, %Sat) a plán péče je rozvoj. Při navrhování léčebného plánu se bere v úvahu několik faktorů, včetně aktuální ztráty krve, symptomů anémie, plánovaných nebo nadcházejících procedur a dalších. Léčebné plány mohou zahrnovat pozorování samotné nebo perorální železo versus intravenózní železo. Nedostatek železa se vypočítá pomocí Ganzoniho výpočtu pro pacienty, kteří dostávají železo intravenózně. Podle protokolu krevního managementu: Bude objednán laboratorní panel pro screening anémie v kombinaci s doporučením na kliniku krevního managementu prostřednictvím WHI Blood Management Referral Smartset. Tato sada objednávek automaticky předvolí laboratorní panel – kompletní krevní obraz (CBC), železo, celkovou vazebnou kapacitu pro železo (TIBC) a feritin – a doporučení na kliniku krevního managementu. Pacient automaticky obdrží v souhrnu po návštěvě informace týkající se doporučení kliniky krevního managementu. Případné korigovatelné příčiny anémie budou předoperačně řešeny skupinou Blood Management. Použitá opatření mohou zahrnovat použití intravenózního železa nebo perorálního železa. Viz Algoritmus v tabulce 2.0.

Použití kalkulačky vzorce Ganzoni: http://www.al-nasir.com/www/PharmCalc/mob_exec_calc.php?ID=ganzoni

Klinická data pro kalkulačku:

1. Aktuální hemoglobin
2. Hmotnost v kg

3. Cílový hemoglobin (viz tabulka níže)

   Ganzoni Target Hemoglobin Vysoká krevní ztráta pro ženy* (> 3 g/dl) 13 g/dl Nízká krevní ztráta* (1-2 g/dl) 12 g/dL Nechirurgické* 12 g/dl Neznámé* 12 g/dL

   *Vysoká krevní ztráta definovaná jako očekávaný pokles hemoglobinu > gm/dl po operaci, tj. CABG, Valve, AAA, kloubní náhrada dolní končetiny, víceúrovňová páteř s instrumentací; Nízká krevní ztráta očekávaný pokles hemoglobinu 1-2 g/dl, tj. hysterektomie, jednoduchá kolektomie, laparoskopické nebo roboticky asistované výkony; Nechirurgická je lékařská léčba nedostatku železa; Neznámé jsou výchozí cíle.

   V současné době existují omezené informace o úloze krevního managementu u benigní gynekologické populace a konkrétně u pacientek, které mají podstoupit operaci myomů a/nebo abnormálního děložního krvácení. Důkladné vyhledávání přes PubMed a Clinictrials.gov neodhalila žádné studie na toto téma. V roce 2019 byla v CCF pouze 2 % pacientů gynekologů v hlavním kampusu doporučena k léčbě krve, ale 12,6 % populace gynekologů hlavního kampusu mělo Hb < 10,0 g/dl. Celkovým cílem této studie je zhodnotit roli předoperační léčby krve při optimalizaci chirurgických výsledků snížením komorbidit spojených s pooperační transfuzí krve.

   Konkrétní cíle/cíle:

   Primárním cílem této studie je porovnat změnu výchozí hodnoty hemoglobinu ve skupině, která podstupuje hysterektomii nebo myomektomii pro abnormální děložní krvácení. Změna výchozích hladin hemoglobinu je definována jako rozdíl mezi hladinou hemoglobinu získanou během 72 hodin před operací a hladinou hemoglobinu 4 týdny po operaci.

   Mezi vedlejší cíle vyšetřovatele patří 1. Zhodnotit perioperační výsledky mezi těmito dvěma skupinami, včetně OR časů, EBL, perioperačních transfuzí, délky hospitalizace, komplikací včetně intraoperačních poranění, četnosti pooperačních infekcí, readmise a reoperace; 2. zhodnotit spokojenost pacientů, pokud jde o jejich zkušenosti s protokolem krevního managementu a nutné další ambulantní infuzní návštěvy pomocí dotazníku pro pacienta (PATSAT 35, příloha); a 3. porovnat kvalitu zdraví pacientů a zotavení mezi těmito dvěma skupinami pomocí nástroje hodnocení RAND-36 (Attached).

   Datové proměnné, které budou ve studii shromažďovány, jsou viditelné v následující tabulce.

   Demografické údaje pacientů:

   • Stáří
   • BMI
   • Závod
   • Gravidita/parita
   • Typ operace: Hysterektomie nebo myomektomie

   Primární cíle:

   • Změna hladiny hemoglobinu

   • Základní hemoglobin (před operací)
   • Hladina hemoglobinu po operaci

   Sekundární cíle:

   • Provozní doba
   • Ztráta krve
   • Peroperační rychlost transfuze
   • Délka pobytu v nemocnici

   • Intraoperační komplikace

     • Intraoperační poranění
     • Míra pooperačních infekcí
     • Readmise
     • Reoperace
   • Spokojenost pacienta
   • Kvalita zdraví a zotavení
   • Počet přijatých infuzí
   • Dny na terapii železem PO

   Tabulka 1.0 -- Proměnné sběru dat Předpokládáme, že pacienti podstupující protokol krevního managementu budou mít rychlejší návrat k normálnímu zotavení a lepší skóre kvality života během zotavování pomocí hodnotícího dotazníku RAND-36 ve srovnání s pacienty podstupujícími běžnou péči. Plánujeme také vyhodnotit dodatečné náklady na léčbu krve pro orální železo, IV železo a krevní transfuzi s ohledem na proveditelnost a z hlediska využití zdravotní péče.

   Metody a design studie:

   Půjde o prospektivní randomizovanou kontrolní studii prováděnou v jediném velkém doporučujícím centru, kde budou vybráni a randomizováni anemičtí pacienti podstupující hysterektomii nebo myomektomii pro fibroidy nebo abnormální děložní krvácení, aby podstoupili protokol krevního managementu nebo obvyklou péči.

   Kritéria pro zařazení jsou anemické pacientky (definované jako Hgb < 11 g/dl do 30 dnů od úvodní konzultační návštěvy MIGS), starší 18 let, s abnormálním děložním krvácením nebo s myomy podstupujícími gynekologickou operaci, jako je myomektomie nebo hysterektomie laparoskopicky, roboticky, vaginální nebo otevřené cesty. Kritéria pro vyloučení jsou malignita, těhotenství, srpkovitá anémie nebo jiné krevní dyskrazie, ženy, které dostaly krevní transfuzi 30 dní před operací, ženy podstupující terapii EPO, ženy, které podstoupily žaludeční bypass a ženy na terapeutické/plné antikoagulaci. Pacienti podstupující hysteroskopickou myomektomii samostatně bez nebudou do studie zařazeni.

   Ženy splňující výše uvedená kritéria pro zařazení, které podstupují elektivní chirurgický zákrok (hysterektomii nebo myomektomii) v hlavním kampusu Cleveland Clinic, budou náhodně přiděleny, aby obdržely doporučení pro předoperační optimalizaci krevního managementu oproti obvyklé péči – definovanou jako očekávaná léčba bez terapie nebo PO železo terapie podle uvážení primárního chirurga. Randomizace po počítačově generované číselné posloupnosti a přidělení proběhne osobně. Pacientky budou podrobeny screeningu od několika minimálně invazivních gynekologických poskytovatelů s velkoobjemovými chirurgickými postupy ve velké vzdělávací instituci a budou souhlasit s první předoperační návštěvou. (Tito chirurgové MIGS jsou Dr. Rosanne Kho, Dr. Mark Dassel, Dr. Cara King, Dr. Lindsey Valentine.) Pacienti budou randomizováni k odběru doporučení pro léčbu krve nebo obvyklé péče. Pacienti budou randomizováni pomocí randomizace permutovaných bloků s velikostí bloku 2 a stratifikováni podle poskytovatelů péče. Protokol krevního managementu je uveden v tabulce 1. Pacienti, kteří dostávají obvyklou péči, dostanou léčbu anémie poskytovanou primárním lékařem, která nemusí zahrnovat žádnou léčbu, pokračující pozorování nebo doporučení perorálního železa v předoperačním období.

   Intervence bude zahrnovat doporučení předoperační optimalizace krevního managementu na základě předoperačních hladin Hb <11,0. V současné době není standardní péčí na klinice v Clevelandu posílat všechny pacienty s Hb < 11,0 kvůli sekundární anémii na léčbu krve. V současnosti se to provádí pouze na základě preferencí poskytovatele/chirurgů a nikoli prostřednictvím výzkumného protokolu nebo pokynů. Při úvodní konzultační návštěvě bude sestaven CBC, pacienti dostanou formulář souhlasu se studií a požádáni o jeho přezkoumání. Pokud je Hb <11,0 do 30 dnů od konzultační návštěvy zdokumentována v EPIC, bude jim při konzultační návštěvě udělen souhlas a randomizováni. Všichni pacienti po úvodní konzultační návštěvě budou okamžitě odesláni do laboratoře na odběr krve, pokud jim nebyl odebrán Hb do 30 dnů. Laboratorní odběr zahrnuje: CBC + diferenciál, studie železa: železo, TIBC, feritin, volitelně B12. Pokud k úvodní konzultační návštěvě dojde ve Fairview nebo Hillcrest Hospital, bude následná předoperační návštěva pacienta naplánována v hlavním kampusu, kde bude získán souhlas. Tým krevního managementu pak obdrží doporučení z ordinace primárního chirurga prostřednictvím EPIC in-basket. Koordinátor krevního managementu posoudí pacienta, zajistí léčbu a objednávky podepíše chirurg/odkazující poskytovatel. Krevní management může dále hodnotit příznaky PICA, neklidné nohy a intoleranci chladu jako symptomatické indikátory anémie. Studie Rand 36 bude provedena buď při konzultaci nebo předoperační návštěvě. PATSAT 35 bude podán pouze při pooperační návštěvě. Pooperační hladiny Hb budou shromážděny CBC při pooperační návštěvě. Všechny pooperační návštěvy budou naplánovány v hlavním kampusu. Všechny průzkumy a souhlasy budou získány při návštěvách, které se konají v hlavním kampusu.

   Tabulka 2: Algoritmus krevního managementu před operací nedostatku železa

   Krevní ztráta během operace bude měřena co nejpřesněji se záznamem pomocí odsávacího zařízení a kvantitativní ztráta krve a pásek/balíčků vážením namísto pouhého vizuálního hodnocení.

   Obrázek: 1.0 -- Schéma pacienta

   Odůvodnění velikosti vzorku:

   Výpočet výkonu:

   Velikost vzorku byla vypočtena tak, aby měla 80% schopnost detekovat rozdíl mezi skupinami pomocí T-testu na hladině významnosti 0,05. Předpokládáme, že pacienti po 4 týdnech budou mít směrodatnou odchylku v hodnotách hemoglobinu 1,2 g/dl (8) k detekci rozdílu 1 g/dl mezi skupinami, budeme potřebovat celkem 48 pacientů (24 na skupinu), pokud jsou skupiny stejné velikosti. Za předpokladu 20% míry předčasného ukončení léčby bude cílovou skupinou celkem 60 pacientů (30 na skupinu).

   Náklady a platby subjektům Pacienti nebudou mít žádné další náklady v důsledku účasti ve studii nad rámec obvyklého pojistného a standardních nákladů na schůzky.

   Postup kontroly kvality:

   Informace budou poskytnuty všem pracovníkům katedry, kteří se podílejí na správě studie. Sledování, zadávání dat a sledování pacienta bude pozorně sledovat výzkumný tým (rezident, kolegové, ošetřující lékaři, MIGS NP, vedoucí výzkumná sestra)

   Proces udělení souhlasu Pacienti by dostali souhlas s účastí ve studii v ordinaci svého primárního chirurga, pokud by bylo provedeno společné rozhodování o pokračování operace. Pacienti neobdrží žádný rozdíl v péči na základě jejich účasti ve studii kromě protokolu studie

   Rizika a nepohodlí projektu Studie byla navržena tak, aby co nejvíce minimalizovala riziko a účastníci nebudou vystaveni většímu než minimálnímu nebo standardnímu riziku pro podstoupení intervence. Porušení důvěrnosti je malým rizikem. Fyzické riziko je vzácné a neočekávané, ale bylo by omezeno na transfuzní reakci na IV terapii železem. Neexistují žádná psychologická rizika pro pacienty, kteří se účastní této studie. Účastníci mohou také těžit ze své účasti v této studii díky své altruistické motivaci k účasti na výzkumné studii, kterou přispěli k vědeckému pokroku.

   Plán analýzy Přibližně normálně rozložená spojitá měření budou shrnuta pomocí průměrů a směrodatných odchylek a budou porovnána pomocí dvouvýběrových t-testů. Spojité míry, které ukazují odchylku od normality a ordinální míry, budou sumarizovány pomocí mediánů a kvartilů a budou porovnány pomocí Wilcoxonových rank sum testů. Kategorické faktory budou shrnuty pomocí četností a procent a budou porovnány pomocí Pearsonových chí-kvadrát testů nebo Fisherových exaktních testů. Všechny analýzy budou provedeny pomocí SAS (verze 9.4, SAS Institute, Cary, NC) a p < 0,05 budou považovány za statisticky významné.

   Jízdní řád:

   IRB bude předložena v dubnu 2020. Po schválení IRB se odhaduje, že analýza dat může začít krátce poté. Odhaduje se, že zařazení 60 potřebných pacientů bude trvat 6 měsíců. Studie bude registrována na Clinictrials.gov po schválení IRB a před zápisem.