Léčba ortostatické hypotenze při autonomním selhání

Subjekty budou přijaty ke studiu do Centra klinického výzkumu na Vanderbilt University. Průměrná doba hospitalizace je 7 dní. Nejprve bude provedena kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření a pacientovi bude nasazena dieta s nízkým obsahem monaminu, bez methylxantinu, 150 mEq sodíku a 60-80 mEq draslíku.

Budou provedeny následující testy:

1. Výzva k jídlu:

   Pozorovali jsme hluboké účinky diety na krevní tlak u mnoha pacientů s ortostatickou hypotenzí. Někteří pacienti během postprandiálního období snížili svůj krevní tlak o 40-60 mmHg. Krevní tlak bude monitorován pomocí automatizovaného zařízení (Dinamap) po krmení pacientů standardizovanou stravou.

2. Fyziologické autonomní testy:

   Pacienti jsou vyšetřováni vleže na zádech a krevní tlak je monitorován tlakoměrem nebo automatickým zařízením (Dinamap, Finapres nebo tonometr).

   1. Ortostatický test: Krevní tlak a srdeční frekvence se měří v poloze na zádech a ve stoje. Ortostatická hypotenze bez adekvátního zvýšení srdeční frekvence svědčí pro autonomní selhání. Na druhé straně je ortostatická tachykardie v nepřítomnosti deplece objemu pozorována u „hyperadrenergní ortostatické hypotenze“.
   2. Doba stání: Doba, po kterou může pacient stát nehybně, velmi dobře ukazuje funkční kapacitu.
   3. Hluboké dýchání: Srdeční frekvence je monitorována pomocí EKG a pacient je požádán, aby zhluboka dýchal 6krát každou minutu po dobu dvou minut. Kolísání srdeční frekvence v důsledku dýchání je autonomní funkcí. Ztráta této respirační arytmie je příznakem autonomního selhání.
   4. Valsalvův manévr: Pacient je požádán, aby vydechl proti tlaku 40 mmHg. To způsobuje přechodné změny krevního tlaku a srdeční frekvence, které jsou autonomně zprostředkované a lze je monitorovat pomocí EKG. Nepozorování změn srdeční frekvence svědčí o autonomním selhání.
   5. Hyperventilace: Pacient je vyzván k hyperventilaci po dobu 30 sekund. Normální reakcí je zvýšení srdeční frekvence a žádná významná změna krevního tlaku. U pacientů s autonomním selháním dochází k výraznému snížení krevního tlaku bez kompenzačního zvýšení srdeční frekvence.
   6. Rukojeť: Pacient je požádán, aby držel rukojeť po dobu tří minut. Zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku je pozorováno u normálních subjektů, ale ne u pacientů s autonomním selháním.
   7. Studený tlakový test: Pacient je požádán, aby položil ruku na jednu minutu do ledové vody. Výsledky jsou podobné jako u testu rukojeti.
   8. Screening hypertenze vleže: Budeme měřit krevní tlak každé dvě hodiny během jedné noci, abychom zjistili, zda má pacient hypertenzi vleže nebo vysoký krevní tlak vleže.

3. Studie držení těla:

   Krev na katecholaminy, bradykininy, plazmatickou aktivitu reninu, aldosteron a plazmatický angiotensin II se odebírá v poloze na zádech a ve vzpřímené poloze. Krevní tlak se měří tlakoměrem nebo automatickým přístrojem (Dinamap). Za normálních okolností by se za předpokladu vzpřímeného držení těla měla aktivita plazmatického noradrenalinu a reninu zdvojnásobit. Pacienti s autonomním selháním typicky vykazují nízké hladiny aktivity norepinefrinu i reninu vleže, které se nezvýšily při zaujímání vzpřímené polohy. Naproti tomu pacienti s hyperadrenergní ortostatickou hypotenzí mají obvykle normální nebo přehnané odpovědi.

4. Dvanáctihodinový sběr moči pro katecholaminy, analýzu moči, bílkoviny, glukózu, kreatinin, osmolalitu, elektrolyty a F2-isoprostany bude shromažďován za účelem analýzy vylučování katecholaminů (hormony produkované autonomním nervovým systémem), markerů oxidačního stresu a posouzení funkce ledvin pacienta.
5. Krev bude odebírána nalačno pomocí intravenózního katétru za účelem analýzy PAI-1, CRP, F2-isoprostanů, prozánětlivých cytokinů a renálních funkcí.
6. EKG bude zaznamenáno, když pacient leží a když pacient stojí.
7. Ortostatické životní funkce budou měřeny několikrát denně. Toto testování se skládá z měření krevního tlaku a srdeční frekvence, když pacient leží, a poté se opakuje po 10 minutovém klidném stání. Pomocí automatického monitoru krevního tlaku (Dinamap) se postupně měří několik naměřených hodnot.

8. Test naklápěcího stolu: Tento test používá naklápěcí stůl, což je motorizovaný stůl s podnožkou. Účastník tiše spočívá na stole, zatímco se montuje monitorovací zařízení. EKG elektrody jsou aplikovány na hrudník pro sledování srdeční frekvence a rytmu. Krevní tlak bude měřen pomocí manžety přiložené na prst. Krevní tlak bude také pravidelně kontrolován pomocí tradiční manžety krevního tlaku omotané kolem nadloktí. Bezpečnostní popruhy se používají k zajištění pacienta ke stolu, aby se zabránilo pádu nebo nestability, když je stůl posunut do vzpřímené polohy. Postupný sklon hlavy nahoru bude prováděn, dokud není dosaženo systolického krevního tlaku 70 mm Hg nebo dokud se neobjeví příznaky související s hypotenzí. Změny srdečního výdeje (čerpací kapacita srdce) budou měřeny analýzou vzduchu, který je dýchán ("test opětovného dýchání", Innocor). To bude provedeno přes náustek připojený k vaku plnému vzduchu a malých koncentrací neaktivních plynů SF6 a N2O. Subjekty budou normálně dýchat přes náústek připojený k vaku po dobu asi 5 minut na základní linii, při 30º a při maximálním sklonu hlavy nahoru. Innocor je schválen FDA pro měření srdečního výdeje inertními plyny.

   Tento test může nebo nemusí být proveden. Někteří pacienti již tento test podstoupili nebo nemusí být relevantní pro konkrétního pacienta. Hlavní zkoušející rozhodne, zda se tento test provede či nikoli.

9. Terapeutické testy léků:

Vyzkoušíme různé léky, abychom zjistili, zda se krevní tlak po postavení zlepšuje. U všech těchto vyšetření je monitorován krevní tlak tlakoměrem a srdeční frekvence pomocí EKG. Postupy jsou podrobně popsány níže.

Pacienti budou po celou dobu studie ve stavu nalačno v sedě. Budou připojeny k automatickému monitoru krevního tlaku (Dinamap). Třicet minut po základním měření krevního tlaku a srdeční frekvence jim bude podána dávka léku k testování. Krevní tlak bude monitorován každých 5 až 15 minut po dobu až čtyř dalších hodin. Během studie budou pravidelně měřeny vzpřímený krevní tlak, srdeční frekvence a doba stání. Pacienti budou požádáni, aby hodnotili své symptomy v různé době během studie.

Tato studie byla navržena tak, aby určila optimální kandidátní léky a terapii pro léčbu ortostatické hypotenze. Pro tuto studii byla vybrána potenciální presorická činidla kvůli jejich odlišnému mechanismu účinku. Navrhujeme také použít kombinaci různých terapeutických činidel.

U některých z těchto testů provedeme následující:

1. určíme vliv medikace na katecholaminy a/nebo markery zánětu a/nebo oxidačního stresu. Vzorek krve odebereme na začátku a poté, co léky zaberou. Za tímto účelem bude umístěn fyziologický roztok nebo malý flexibilní intravenózní katétr. Pro každý lékový pokus by množství odebrané krve bylo až 6 čajových lžiček. Celkový počet odebrané krve pro všechny studie medikace by nepřesáhl 36 čajových lžiček.
2. Aplikujeme externí kompresi břicha (až 40 mm Hg), abychom vyhodnotili schopnost této protitlakové metody v kombinaci s presorem zlepšit ortostatickou toleranci. K tomuto účelu použijeme břišní vazač s nafukovací manžetou umístěnou vespod, která bude nafouknuta tak, aby vyvíjela tlak na úrovni pupku, když pacient stojí. Pacienti mohou být náhodně rozděleni do 5 mm Hg (falešná léčba) a/nebo 20-40 mm Hg zevní abdominální komprese s abdominálním pojivem aplikovaným na začátku některých terapeutických studií popsaných výše. Hlavní zkoušející rozhodne, který lék bude použit v každé studii.
3. Změny srdečního výdeje (čerpací kapacity srdce) budeme měřit analýzou vzduchu, který je dýchán ("test opětovného dýchání", Innocor). To bude provedeno přes náustek připojený k vaku plnému vzduchu a malých koncentrací neaktivních plynů SF6 a N2O. Subjekty budou normálně dýchat přes náústek připojený k vaku asi 5 minut před a po medikaci. Innocor je schválen FDA pro měření srdečního výdeje inertními plyny.
4. Změříme průtok krve mozkem, abychom zjistili, zda jej lze pomocí léků zlepšit. Střední mozková tepna bude kontinuálně insonována transkraniální dopplerovskou ultrasonografií. Převodník bude připevněn hlavovými popruhy.
5. Na přední část těla nalepíme jedenáct lepicích náplastí pro měření impedance (elektrického odporu). To nám umožní určit posuny tekutin mezi segmenty těla a získat kontinuální měření srdečního výdeje a periferního odporu.