Studie fáze II Tegafur/Uracil (UFUR®) plus thalidomid pro léčbu pokročilého nebo metastatického hepatocelulárního karcinomu (HCC)

Thalidomid je derivát kyseliny glutamové, který byl poprvé vyvinut v 50. letech 20. století, byl prodáván jako sedativum, uklidňující prostředek a antiemetikum při ranní nevolnosti.

Na začátku 60. let byl stažen z evropského a kanadského trhu pro své teratogenní účinky. Teprve v roce 1998 FDA schválil thalidomid v USA pro léčbu erythema nodosum leprosum, ENL.

V posledních letech se thalidomid objevuje jako nová léčba rakoviny kvůli svým antiangiogenním vlastnostem. Klinická účinnost byla prokázána u různých typů lidských rakovin, jako je myelom, rakovina prostaty odolná vůči hormonům, gliom vysokého stupně, karcinom ledvinových buněk a melanom.

UFUR® je složený lék složený ze 100 mg tegafuru a 224 mg uracilu (molární poměr: 1:4). V Japonsku byl prodáván jako UFT® a na Tchaj-wanu jako UFUR®.

Tegafur, proléčivo 5-FU, se snadno vstřebává, i když se v gastrointestinálním traktu pomalu metabolizuje na 5-FU hlavně v játrech. Uracil je inhibitor dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), enzymu omezujícího rychlost degradace 5-FU.

Očekává se, že si Tegafur/urail udrží stabilně vysokou koncentraci v játrech a v oběhu. Tegafur/uracil byl schválen pro indikace pokročilého karcinomu žaludku a kolorektálního karcinomu, které jsou tradičně indikovány pro terapii chemoterapie na bázi 5-FU, v Japonsku a na Tchaj-wanu.

Předpokládáme, že kombinace tegafuru/uracilu (UFUR®) a thalidomidu, u nichž se ukázalo, že obě jsou účinné u některých pacientů s HCC, může být vysoce užitečným režimem pro léčbu pokročilého HCC. Tato kombinace má několik důvodů. Za prvé, antiangiogenní terapie může zlepšit účinnost chemoterapie normalizací abnormální vaskulatury v nádorech, a tak zlepšit dodávání chemoterapeutických činidel do nádorových buněk. Za druhé, chemoterapeutická léčiva podávaná v nízkých dávkách, nepřerušovaně a zdlouhavě mohou vyvolat anti-neoplastický účinek prostřednictvím antiangiogenní aktivity. Takzvaná "metromická chemoterapie" je založena na přímém zacílení aktivace, růstu a proliferace vaskulárních endoteliálních buněk cytotoxickými chemoterapeutickými činidly. Antiangiogenní účinek metronomické chemoterapie je potlačován signálními cestami VEGF/VEGFR, a tak může být dále potencován činidly blokujícími tyto signály přežití endotelových buněk. V tomto ohledu se UFUR zdá být dobrým kandidátem pro metronomickou chemoterapii, protože UFUR a jeho metabolity již v několika preklinických modelech inhibují angiogenezi.

Kombinace tegafuru/uracilu (UFUR®) a thalidomidu má klinické výhody pro pacienty s HCC. Oba léky jsou perorálně aktivní, a proto je vhodné je podávat ambulantně. Ještě důležitější je, že nízké a nepřekrývající se profily toxicity těchto dvou léků činí kombinaci relativně bezpečnou u pacientů s HCC.