En fas II-studie av Tegafur/Uracil (UFUR®) Plus Talidomid för behandling av avancerad eller metastaserad hepatocellulär karcinom (HCC)

Talidomid är ett glutaminsyraderivat som först utvecklades på 1950-talet, marknadsfördes som ett lugnande medel, lugnande medel och antiemetikum mot illamående på morgonen.

Det drogs tillbaka från de europeiska och kanadensiska marknaderna i början av 1960-talet på grund av dess teratogena effekter. Det var inte förrän 1998 när FDA godkände talidomid i USA för behandling av erythema nodosum leprosum, ENL.

Under de senaste åren har talidomid dykt upp som en ny behandling för cancer på grund av dess anti-angiogena egenskaper. Den kliniska effekten har visats i olika typer av humana cancerformer, såsom myelom, hormonrefraktär prostatacancer, höggradigt gliom, njurcellscancer och melanom.

UFUR® är ett sammansatt läkemedel som består av 100 mg tegafur och 224 mg uracil (molförhållande: 1:4). Det marknadsfördes som UFT® i Japan och marknadsfördes som UFUR® i Taiwan.

Tegafur, en prodrug av 5-FU, absorberas lätt genom att mag-tarmkanalen långsamt metaboliseras till 5-FU huvudsakligen i levern. Uracil är en hämmare av dihydro-pyrimidindehydrogenas (DPD), det hastighetsbegränsande enzymet för 5-FU-nedbrytning.

Tegafur/urail förväntas bibehålla en stabilt hög koncentration i levern och i cirkulationen. Tegafur/uracil har godkänts för indikationerna avancerad magcancer och kolorektal cancer, som traditionellt är indicerade för behandling av 5-FU-baserad kemoterapi, i Japan och Taiwan.

Vi antar att kombinationen av tegafur/uracil (UFUR®) och talidomid, som båda har visat sig vara aktiva hos vissa HCC-patienter, kan vara en mycket användbar regim för behandling av avancerad HCC. Det finns flera skäl bakom denna kombination. För det första kan anti-angiogenesterapi förbättra effektiviteten av kemoterapi genom att normalisera den onormala vaskulaturen i tumörer och därmed förbättra leveransen av kemoterapeutiska medel till tumörcellerna. För det andra kan kemoterapeutiska läkemedel som ges i lågdos, oavbrutet och utdraget sätt inducera antineoplasmaeffekt genom anti-angiogenesaktiviteten. Vad som kallas "metronomisk kemoterapi" är baserat på direkt målinriktning av aktivering, tillväxt och proliferation av vaskulära endotelceller med cytotoxiska kemoterapeutiska medel. Anti-angiogeneseffekten av metronomisk kemoterapi undertrycks av VEGF/VEGFR-signalvägar och kan således förstärkas ytterligare av medel som blockerar dessa överlevnadssignaler från endotelceller. I detta avseende verkar UFUR vara en bra kandidat för metronomisk kemoterapi eftersom UFUR och dess metaboliter redan har visat sig hämma angiogenes i flera prekliniska modeller.

Kombinationen av tegafur/uracil (UFUR®) och talidomid har kliniska fördelar för patienter med HCC. Båda läkemedlen är oralt aktiva och är därför lämpliga att ges på poliklinisk basis. Ännu viktigare är att de låga och icke-överlappande toxicitetsprofilerna för de två läkemedlen gör kombinationen relativt säker hos patienter med HCC.