Sirolimus pro autoimunitní onemocnění krevních buněk

Pacienti s autoimunitní destrukcí hematopoetických buněk mají často těžké a vysilující onemocnění vyžadující agresivní a častou lékařskou péči. Tito pacienti jsou často léčeni nespecifickými imunosupresivními léky s omezenou účinností a nežádoucími profily vedlejších účinků. Zkoumali jsme použití imunosupresivního a protirakovinného činidla sirolimu u pacientů se syndromem autoimunitní cytopenie: Autoimunitní lymfoproliferativní syndrom (ALPS). ALPS je primární imunitní nedostatečnost způsobená mutacemi v apoptotické dráze Fas, vedoucí k abnormálnímu přežití lymfocytů. Klinické projevy u pacientů s ALPS typicky zahrnují autoimunitní cytopenie, lymfadenopatii, hepatosplenomegalii a sklon k rozvoji sekundárních malignit. Zatím jsme dosáhli vynikajících výsledků, i když celkový počet léčených pacientů je malý.

Sirolimus je inhibitor přenosu signálu s tolerovatelným profilem vedlejších účinků. Sirolimus má dvě vlastnosti, díky nimž je atraktivním prostředkem k léčbě pacientů se syndromy autoimunitní cytopenie, včetně ALPS. Za prvé, sirolimus indukuje apoptózu normálních a abnormálních bílých krvinek, což je typ buněk dysregulovaný u pacientů s autoimunitním onemocněním. Kromě toho sirolimus zvyšuje podskupinu T buněk nazývanou regulační T buňky (Tregs). Tregs jsou buněčná populace určená k potlačení imunitního systému a kontrole autoimunity. Tyto kombinované vlastnosti činí sirolimus jedinečným ve srovnání s jinými imunosupresivy. Existuje dostatek preklinických a klinických údajů prokazujících účinnost sirolimu u pacientů s autoimunitou. V souladu s tím předpokládáme, že sirolimus je bezpečný a účinný lék pro pacienty s autoimunitní destrukcí krevních buněk.

Plánujeme potvrdit naše hypotézy provedením pilotní série u dětí s autoimunitními cytopeniemi, které jsou buď refrakterní na standardní léčbu, nebo mají významnou toxicitu ze standardní léčby. Naším primárním cílem je definovat toxicitu perorálního sirolimu u dětí s autoimunitními cytopeniemi. Naším sekundárním cílem je zhodnotit účinnost sirolimu u dětí s autoimunitními cytopeniemi, stanovit minimální hladiny sirolimu při použití u těchto pacientů a zhodnotit účinky sirolimu na intracelulární cíle savčího cíle rapamycinu (mTOR). Máme v úmyslu zapsat 50 dětí s autoimunitními cytopeniemi a léčit je po dobu 6 měsíců, pokud však zjistíme, že sirolimus je účinný, předpokládáme, že tyto děti budou sirolimus užívat ještě delší dobu. Očekáváme, že výsledky této práce potvrdí, že sirolimus je účinný a dobře tolerovaný lék a povedou přímo k rozsáhlejší národní klinické studii fáze II.