Сиролимус при аутоиммунных заболеваниях клеток крови

Пациенты с аутоиммунной деструкцией гемопоэтических клеток часто имеют тяжелое и изнурительное заболевание, требующее интенсивного и частого медикаментозного лечения. Этих пациентов часто лечат неспецифическими иммунодепрессантами с ограниченной эффективностью и нежелательными побочными эффектами. Мы изучали применение иммуносупрессивного и противоракового препарата сиролимуса у пациентов с синдромом аутоиммунной цитопении: аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом (АЛПС). ALPS представляет собой первичный иммунодефицит, вызванный мутациями в пути апоптоза Fas, что приводит к аномальному выживанию лимфоцитов. Клинические проявления у пациентов с ALPS обычно включают аутоиммунную цитопению, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию и склонность к развитию вторичных злокачественных новообразований. Таким образом, на сегодняшний день мы получили отличные результаты, хотя общее число пролеченных пациентов невелико.

Сиролимус является ингибитором сигнальной трансдукции с приемлемым профилем побочных эффектов. Сиролимус обладает двумя свойствами, делающими его привлекательным средством для лечения пациентов с синдромами аутоиммунной цитопении, включая ALPS. Во-первых, сиролимус индуцирует апоптоз в нормальных и аномальных лейкоцитах, причем этот тип клеток не регулируется у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Кроме того, сиролимус увеличивает подгруппу Т-клеток, называемую регуляторными Т-клетками (Treg). Tregs представляют собой клеточную популяцию, предназначенную для подавления иммунной системы и контроля аутоиммунитета. Эти комбинированные свойства делают сиролимус уникальным по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются многочисленные доклинические и клинические данные, демонстрирующие эффективность сиролимуса у пациентов с аутоиммунитетом. Соответственно, мы предполагаем, что сиролимус является безопасным и эффективным лекарством для пациентов с аутоиммунным разрушением клеток крови.

Мы планируем подтвердить наши гипотезы, проведя пилотную серию исследований у детей с аутоиммунной цитопенией, которые либо невосприимчивы к стандартной терапии, либо имеют значительную токсичность от стандартной терапии. Нашей основной целью является определение токсичности перорального приема сиролимуса у детей с аутоиммунной цитопенией. Наши второстепенные цели — оценить эффективность сиролимуса у детей с аутоиммунной цитопенией, определить минимальные уровни сиролимуса при использовании у этих пациентов и оценить влияние сиролимуса на внутриклеточные мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Мы намерены включить 50 детей с аутоиммунной цитопенией и лечить их в течение 6 месяцев, однако, если мы обнаружим, что сиролимус эффективен, мы ожидаем, что эти дети будут продолжать принимать сиролимус в течение более длительного периода времени. Мы ожидаем, что результаты этой работы подтвердят, что сиролимус является эффективным и хорошо переносимым препаратом, и непосредственно приведут к более крупному национальному клиническому испытанию фазы II.