Sirolimus per la malattia autoimmune delle cellule del sangue

I pazienti con distruzione autoimmune delle cellule ematopoietiche hanno spesso una malattia grave e debilitante che richiede una gestione medica aggressiva e frequente. Questi pazienti sono spesso trattati con farmaci immunosoppressori non specifici con efficacia limitata e profili di effetti collaterali sfavorevoli. Abbiamo studiato l'uso di un agente immunosoppressivo e anticancro, il sirolimus in pazienti con una sindrome da citopenia autoimmune: Sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS). L'ALPS è un'immunodeficienza primaria causata da mutazioni nella via apoptotica di Fas, che porta a una sopravvivenza anormale dei linfociti. Le manifestazioni cliniche nei pazienti con ALPS includono tipicamente citopenie autoimmuni, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e una propensione a sviluppare neoplasie secondarie. Pertanto, finora abbiamo trovato ottimi risultati anche se il numero totale di pazienti trattati è piccolo.

Sirolimus è un inibitore della trasduzione del segnale con un profilo di effetti collaterali tollerabile. Sirolimus ha due proprietà che lo rendono un agente attraente per il trattamento di pazienti con sindromi da citopenia autoimmune, inclusa l'ALPS. In primo luogo, il sirolimus induce l'apoptosi nei globuli bianchi normali e anormali, il tipo cellulare disregolato nei pazienti con malattia autoimmune. Inoltre, il sirolimus aumenta un sottogruppo di cellule T chiamate cellule T regolatorie (Tregs). Le Treg sono una popolazione cellulare progettata per sopprimere il sistema immunitario e controllare l'autoimmunità. Queste proprietà combinate rendono il sirolimus unico rispetto ad altri agenti immunosoppressori. Esistono ampi dati preclinici e clinici che dimostrano che il sirolimus è efficace nei pazienti con autoimmunità. Di conseguenza, ipotizziamo che il sirolimus sia un farmaco sicuro ed efficace per i pazienti con distruzione autoimmune delle cellule del sangue.

Abbiamo in programma di confermare le nostre ipotesi eseguendo una serie pilota in bambini con citopenie autoimmuni che sono refrattari alla terapia standard o hanno una significativa tossicità dai trattamenti standard. Il nostro obiettivo primario è definire le tossicità della somministrazione di sirolimus orale nei bambini con citopenie autoimmuni. I nostri obiettivi secondari sono valutare l'efficacia del sirolimus nei bambini con citopenie autoimmuni, determinare i livelli minimi di sirolimus quando utilizzato in questi pazienti e valutare gli effetti del sirolimus sui bersagli intracellulari del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR). Intendiamo arruolare 50 bambini con citopenie autoimmuni e trattare per un periodo di 6 mesi, tuttavia, se riscontriamo che il sirolimus è efficace, prevediamo che questi bambini continueranno a prendere il sirolimus per un periodo di tempo più lungo. Prevediamo che i risultati di questo lavoro stabiliranno che il sirolimus è un farmaco efficace e ben tollerato e porteranno direttamente a una più ampia sperimentazione clinica nazionale di fase II.