Sirolimus für Autoimmunerkrankungen der Blutzellen

Patienten mit autoimmuner Zerstörung hämatopoetischer Zellen haben häufig eine schwere und schwächende Erkrankung, die eine aggressive und häufige medizinische Behandlung erfordert. Diese Patienten werden häufig mit unspezifischen immunsuppressiven Medikamenten mit begrenzter Wirksamkeit und ungünstigen Nebenwirkungsprofilen behandelt. Wir haben die Anwendung eines immunsuppressiven und krebsbekämpfenden Wirkstoffs, Sirolimus, bei Patienten mit einem autoimmunen Zytopenie-Syndrom untersucht: dem autoimmunen lymphoproliferativen Syndrom (ALPS). ALPS ist eine primäre Immunschwäche, die durch Mutationen im apoptotischen Fas-Weg verursacht wird und zu einem anormalen Überleben der Lymphozyten führt. Klinische Manifestationen bei Patienten mit ALPS umfassen typischerweise Autoimmun-Zytopenien, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und eine Neigung zur Entwicklung sekundärer Malignome. Bisher haben wir hervorragende Ergebnisse gefunden, obwohl die Gesamtzahl der behandelten Patienten gering ist.

Sirolimus ist ein Signaltransduktionshemmer mit einem tolerierbaren Nebenwirkungsprofil. Sirolimus hat zwei Eigenschaften, die es zu einem attraktiven Mittel zur Behandlung von Patienten mit Autoimmun-Zytopenie-Syndromen, einschließlich ALPS, machen. Erstens induziert Sirolimus Apoptose in normalen und abnormalen weißen Blutkörperchen, dem Zelltyp, der bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen fehlreguliert ist. Darüber hinaus erhöht Sirolimus eine Untergruppe von T-Zellen, die als regulatorische T-Zellen (Tregs) bezeichnet werden. Tregs sind eine Zellpopulation, die das Immunsystem unterdrücken und die Autoimmunität kontrollieren soll. Diese kombinierten Eigenschaften machen Sirolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva einzigartig. Es liegen zahlreiche präklinische und klinische Daten vor, die zeigen, dass Sirolimus bei Patienten mit Autoimmunerkrankung wirksam ist. Dementsprechend nehmen wir an, dass Sirolimus ein sicheres und wirksames Medikament für Patienten mit autoimmuner Zerstörung von Blutzellen ist.

Wir planen, unsere Hypothesen zu bestätigen, indem wir eine Pilotserie bei Kindern mit autoimmunen Zytopenien durchführen, die entweder gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder eine signifikante Toxizität von Standardbehandlungen aufweisen. Unser primäres Ziel ist es, die Toxizitäten der Verabreichung von oralem Sirolimus bei Kindern mit autoimmunen Zytopenien zu definieren. Unsere sekundären Ziele sind die Bewertung der Wirksamkeit von Sirolimus bei Kindern mit autoimmuner Zytopenie, die Bestimmung der Talspiegel von Sirolimus bei der Anwendung bei diesen Patienten und die Bewertung der Auswirkungen von Sirolimus auf intrazelluläre Ziele von Säugetier-Target von Rapamycin (mTOR). Wir beabsichtigen, 50 Kinder mit autoimmuner Zytopenie aufzunehmen und über einen Zeitraum von 6 Monaten zu behandeln. Wenn wir jedoch feststellen, dass Sirolimus wirksam ist, gehen wir davon aus, dass diese Kinder Sirolimus über einen längeren Zeitraum einnehmen werden. Wir gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen werden, dass Sirolimus ein wirksames und gut verträgliches Medikament ist und direkt zu einer größeren nationalen klinischen Phase-II-Studie führen wird.