Účinnost a bezpečnost režimů antiretrovirové terapie (ART) na bázi jednoduchého versus dvojitého ritonaviru posíleného inhibitorem proteázy (PI)

V letech 1988 až 2005 byla v Thajsku diagnostikována infekce HIV celkem 50 620 thajským dětem, z nichž pouze 20 000 stále žije.1 Výroba generického ART thajskou vládní farmaceutickou organizací (GPO), která začala v roce 2002, dala thajské vládě možnost nabízet vysoce aktivní antiretrovirovou terapii pro všechny děti.2 V červnu 2006 bylo v rámci vládního programu ART více než 6000 dětí a odhaduje se, že dalších 1500 dětí dostává péči v soukromém sektoru.1

Thajský národní program přístupu k péči poskytuje dva nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) a jeden NNRTI jako režim první volby. Nejčastěji používaným režimem je GPO-vir S, u kterého bylo prokázáno, že má přijatelné farmakokinetické parametry3 a vynikající výsledky léčby4. Studie 107 dětí na léčbě založené na NNRTI, včetně poloviny s GPO-vir S, ukázala, že navzdory nízké výchozí hodnotě CD4 3 % a vysoké virové zátěži 5,4 log měly děti vynikající virologickou odpověď, přičemž 76 % mělo HIV RNA pod 50 kopií/ml v týdnu 72.4 V jiné studii 192 dětí s pokročilým onemocněním HIV se míra hospitalizace snížila z 31 % během prvních šesti měsíců na 2 % po třech letech po HAART. Úmrtnost klesla z 6 % během prvních šesti měsíců HAART na méně než 1 % poté.5

Thajsko nicméně čelí rostoucímu počtu dětí, u kterých dochází k selhání v režimech založených na NNRTI, protože podle publikované literatury se očekává selhání 20 % nebo více. To by mohlo mít za následek, že 1000 nebo více thajských dětí bude muset v nové budoucnosti změnit terapii. Proto je naléhavě nutné najít vhodnou léčbu druhé linie.

Pokyny pro rozvinuté a rozvojové země doporučují režimy s jedním PI plus nízkou dávkou ritonaviru booster (posilovaný PI) v kombinaci se 2 NRTI pro dospělé a děti, u kterých selhala léčba založená na NNRTI.6-8 Existují omezené údaje o antivirové účinnosti posílené léčby druhé linie PI po selhání z režimů první linie šetřících PI. Vzhledem k tomu, že úspěšnost režimů druhé linie PI u pacientů, kteří již měli zkušenost s PI, do značné míry závisí na počtu přítomných mutací PI9, 10, je rozumné předpokládat, že u selhání NNRTI bez jakýchkoli mutací PI se většině pacientů povede dobře. To však také závisí na počtu aktivních NRTI, které lze použít v režimech druhé linie. Metaanalýza ukázala, že selhání NNRTI bývá spojeno s více mutacemi NRTI než selhání PI.11 To platí zejména v rozvojových zemích, kde k přechodu na terapii druhé linie obvykle dochází při pozdním virologickém selhání a pacienti vykazují známky klinického selhání a/nebo selhání CD4.12 Vysoká pravděpodobnost multi-NRTI rezistence ve spojení s omezeným výběrem NRTI může způsobit, že režimy druhé linie budou méně aktivní. Za těchto okolností není jasné, jak účinný by byl jednorázově posílený PI s recyklovanou léčbou NRTI druhé linie. Proto byly dvojitě zesílené PI s nebo bez NRTI navrženy jako možnost druhé volby v pokynech Ministerstva veřejného zdraví pro léčbu dětí s infekcí HIV z roku 2007.13 Farmakokinetické zlepšení 2 různých PI s ritonavirem v nízké dávce nabízí jedinečný přínos při zachování vysoké genetické bariéry rezistence.

Existuje jen málo možností pro terapii druhé linie u dětí. Lopinavir/ritonavir je PI volby, protože je to jediný lék ve společné formulaci s ritonavirem a jediný tekutý PI. Má také vynikající účinnost ve studiích s jednorázově posíleným PI u dětí.14, 15 Indinavir je běžně používaný PI v Thajsku, protože je nejlevnějším PI. Plipat N, a kol. prokázaly důkazy podporující účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku nižší dávky 230-300 mg/m2 indinaviru posíleného ritonavirem a používaného v kombinaci s 2NRTI u thajských dětí.16 Účinnost dvojitě zesíleného PI, saquinavir/lopinavir/ritonavir, byla zkoumána u 50 dětí se selháním NRTI/NNRTI. Režim byl účinný: 80 % a 60 % mělo HIV RNA nižší než 400 a 50 kopií/ml v týdnu 48. Režim byl však obtížný kvůli velké velikosti pilulek a výskyt hyperlipidémie u 44 % dětí ve 48. týdnu vyvolal obavy 17, 18 Naštěstí se u žádného selhávajícího dítěte nenalezly mutace PI.19 Malá studie u dospělých bělochů používajících stejný režim také ukázala dobrou účinnost.20