Wirksamkeit und Sicherheit von Ritonavir-geboosterten Protease-Inhibitoren (PI)-basierten antiretroviralen Therapien (ART) im Vergleich zu zweifachen

Zwischen 1988 und 2005 wurde in Thailand bei insgesamt 50.620 thailändischen Kindern eine HIV-Infektion diagnostiziert, von denen nur noch 20.000 leben.1 Die 2002 begonnene Herstellung von Generika ART durch die Thai Government Pharmaceutical Organization (GPO) hat der thailändischen Regierung die Möglichkeit gegeben, hochaktive antiretrovirale Therapien für alle Kinder anzubieten.2 Im Juni 2006 erhielten über 6000 Kinder im Rahmen des Regierungsprogramms ART, und es wird geschätzt, dass weitere 1500 Kinder im privaten Sektor betreut werden.1

Das thailändische National Access to Care-Programm bietet zwei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) und einen NNRTI als Erstlinientherapie der Wahl. Das am häufigsten verwendete Regime ist GPO-vir S, das nachweislich akzeptable pharmakokinetische Parameter3 und ein hervorragendes Behandlungsergebnis4 aufweist. Eine Studie mit 107 Kindern unter NNRTI-basierter Behandlung, davon die Hälfte mit GPO-vir S, zeigte, dass die Kinder trotz ihres niedrigen CD4-Ausgangswerts von 3 % und der hohen Viruslast von 5,4 log ein hervorragendes virologisches Ansprechen zeigten, wobei 76 % HIV-RNA aufwiesen unter 50 Kopien/ml in Woche 72.4 In einer anderen Studie mit 192 Kindern mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung sank die Hospitalisierungsrate von 31 % während der ersten sechs Monate auf 2 % drei Jahre nach der HAART. Die Sterblichkeitsrate sank von 6 % während der ersten sechs Monate der HAART auf weniger als 1 % danach.5

Dennoch ist Thailand mit einer wachsenden Zahl von Kindern konfrontiert, bei denen NNRTI-basierte Therapien versagen, da 20 % oder mehr basierend auf der veröffentlichten Literatur davon ausgehen, dass sie versagen4, 6. Dies könnte dazu führen, dass 1000 oder mehr thailändische Kinder in der neuen Zukunft die Therapie ändern müssen. Daher besteht ein dringender Bedarf, geeignete Zweitlinientherapien zu finden.

Richtlinien aus Industrie- und Entwicklungsländern empfehlen Behandlungen mit einem einzigen PI plus niedrig dosiertem Ritonavir-Boosting (geboosterter PI) in Kombination mit 2 NRTIs für Erwachsene und Kinder, bei denen NNRTI-basierte Behandlungen versagen.6-8 Es liegen begrenzte Daten zur antiviralen Wirksamkeit einer Zweitlinienbehandlung mit geboosterten PI nach Versagen von PI-sparenden Erstlinientherapien vor. Da der Erfolg von Zweitlinien-PI-Therapien bei PI-erfahrenen Patienten stark von der Anzahl der vorhandenen PI-Mutationen abhängt9, 10, ist es vernünftig anzunehmen, dass die meisten Patienten bei NNRTI-Versagen ohne PI-Mutationen gut abschneiden. Dies hängt jedoch auch von der Anzahl der aktiven NRTIs ab, die in den Zweitlinientherapien verwendet werden können. Metaanalysen haben gezeigt, dass NNRTI-Ausfälle tendenziell mit mehr NRTI-Mutationen assoziiert sind als PI-Ausfälle.11 Dies gilt insbesondere für Entwicklungsländer, in denen die Umstellung auf eine Zweitlinientherapie normalerweise erfolgt, wenn ein spätes virologisches Versagen auftritt und die Patienten Anzeichen eines klinischen und/oder CD4-Versagens zeigen.12 Eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Multi-NRTI-Resistenz in Verbindung mit einer begrenzten Auswahl an NRTIs kann die Zweitlinientherapien weniger aktiv machen. Unter diesen Umständen ist unklar, wie wirksam ein einzelner geboosterter PI mit recycelten NRTIs als Zweitlinienbehandlung wäre. Daher wurden doppelt geboosterte PIs mit oder ohne NRTIs als Zweitlinienoption in den Behandlungsrichtlinien des Ministeriums für öffentliche Gesundheit von 2007 für Kinder mit HIV-Infektion vorgeschlagen.13 Die pharmakokinetische Verstärkung von 2 verschiedenen PIs mit niedrig dosiertem Ritonavir bietet einen einzigartigen Vorteil bei der Aufrechterhaltung einer hohen genetischen Resistenzbarriere.

Es gibt nur wenige Möglichkeiten für eine Zweitlinientherapie bei Kindern. Lopinavir/Ritonavir ist der PI der Wahl, da es das einzige mit Ritonavir koformulierte Medikament und der einzige flüssige PI ist. Es hat auch eine hervorragende Wirksamkeit in Studien mit einfach geboostertem PI bei Kindern.14, 15 Indinavir ist ein häufig verwendeter PI in Thailand, da es der kostengünstigste PI ist. Plipat N. et al. zeigten Belege für die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik einer niedrigeren Dosis von 230-300 mg/m2 Indinavir, geboostert mit Ritonavir und angewendet in Kombination mit 2NRTIs bei thailändischen Kindern.16 Die Wirksamkeit von doppelt geboosterten PI, Saquinavir/Lopinavir/Ritonavir, wurde bei 50 Kindern mit NRTI/NNRTI-Versagen untersucht. Das Regime war wirksam: 80 % und 60 % hatten in Woche 48 HIV-RNA unter 400 bzw. 50 Kopien/ml. Das Regime war jedoch aufgrund der großen Pillengrößen belastend, und das Auftreten von Hyperlipidämie bei 44 % der Kinder in Woche 48 gab Anlass zur Sorge 17, 18 Glücklicherweise wurden keine Kinder mit PI-Mutationen gefunden, bei denen es zu Problemen kam.19 Eine kleine Studie mit kaukasischen Erwachsenen, die das gleiche Regime anwenden, zeigt ebenfalls eine gute Wirksamkeit.20