Effekt og sikkerhet av enkel versus dobbel ritonavir-forsterket proteasehemmer (PI)-basert antiretroviral terapi (ART) regimer

Totalt 50 620 thailandske barn har blitt diagnostisert med HIV-infeksjon i Thailand mellom 1988 og 2005, hvorav bare 20 000 fortsatt lever.1 Produksjonen av generisk ART av Thai Government Pharmaceutical Organization (GPO), som startet i 2002, har gitt den thailandske regjeringen muligheten til å tilby svært aktiv antiretroviral terapi for alle barn.2 Per juni 2006 var det over 6000 barn som mottok ART innenfor det offentlige programmet, og det er anslått at ytterligere 1500 barn mottar omsorg i privat sektor.1

Thai National Access to Care-programmet gir to nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTIer) og en NNRTI som førstevalgsregime. Det mest brukte regimet er GPO-vir S, som har vist seg å ha akseptable farmakokinetiske parametere3 og utmerket behandlingsresultat4. En studie av 107 barn på NNRTI-basert behandling, inkludert halvparten med GPO-vir S, viste at til tross for deres lave baseline CD4 på 3 % og høy virusmengde på 5,4 log, hadde barna utmerket virologisk respons, med 76 % med HIV RNA under 50 kopier/ml i uke 72.4 I en annen studie av 192 barn med avansert HIV-sykdom, sank sykehusinnleggelsesraten fra 31 % i løpet av de første seks månedene til 2 % tre år etter HAART. Dødeligheten sank fra 6 % i løpet av de første seks månedene av HAART til mindre enn 1 % etter det.5

Likevel står Thailand overfor et økende antall barn som opplever svikt på NNRTI-baserte regimer, ettersom 20 % eller mer forventes å mislykkes basert på publisert litteratur4, 6. Dette kan føre til at 1000 eller flere thailandske barn trenger å endre terapi i den nye fremtiden. Derfor er det et presserende behov for å finne passende annenlinjebehandlinger.

Retningslinjer for utviklede land og utviklingsland anbefaler regimer med en enkelt PI pluss lavdose-ritonavir-boosting (boostet PI) i kombinasjon med 2 NRTI-er for voksne og barn som svikter NNRTI-baserte behandlinger.6-8 Det er begrensede data om antiviral effekt av forsterket PI andrelinjebehandling etter svikt fra PI-sparende førstelinjeregimer. Siden suksessen til andre linje PI-regimer hos PI-erfarne pasienter i stor grad avhenger av antall PI-mutasjoner tilstede9, 10, er det rimelig å anta at i NNRTI-svikt uten noen PI-mutasjoner, vil de fleste av pasientene klare seg bra. Dette avhenger imidlertid også av antall aktive NRTIer som kan brukes i andrelinjeregimene. Metaanalyse har vist at NNRTI-svikt har en tendens til å være assosiert med flere NRTI-mutasjoner enn PI-feil.11 Dette gjelder spesielt i utviklingsland der overgang til annenlinjebehandling vanligvis skjer når det er sen virologisk svikt, og pasienter viser tegn på klinisk og/eller CD4-svikt.12 En høy sannsynlighet for multi-NRTI-resistens kombinert med begrensede NRTI-valg kan gjøre andrelinjeregimene mindre aktive. Under disse omstendighetene er det uklart hvor effektiv en enkelt boostet PI med resirkulert NRTIs annenlinjebehandling ville være. Derfor er dobbeltforsterkede PI-er med eller uten NRTI-er blitt foreslått som et alternativ i 2007-departementets retningslinjer for folkehelsebehandling for barn med HIV-infeksjon.13 Den farmakokinetiske forbedringen av 2 forskjellige PIer med lavdose ritonavir gir en unik fordel ved å opprettholde en høy genetisk barriere mot resistens.

Det er få valg for andrelinjebehandling hos barn. Lopinavir/ritonavir er den foretrukne PI fordi det er det eneste ritonavir-samformulerte legemidlet og det eneste flytende PI. Det har også utmerket effekt i studier av enkeltforsterket PI hos barn.14, 15 Indinavir er en vanlig PI i Thailand, da det er den minst kostbare PI. Plipat N, et al. viste bevis som støtter effekten, sikkerheten og farmakokinetikken til en lavere dose på 230-300 mg/m2 indinavir boostet med ritonavir og brukt i kombinasjon med 2NRTIer hos thailandske barn.16 Effekten av dobbelt forsterket PI, saquinavir/lopinavir/ritonavir, ble undersøkt hos 50 barn med NRTI/NNRTI-svikt. Kurset var effektivt: 80 % og 60 % hadde hiv-RNA under henholdsvis 400 og 50 kopier/ml ved uke 48. Imidlertid var kuren tyngende på grunn av de store pillestørrelsene, og forekomsten av hyperlipidemi hos 44 % av barna i uke 48 forårsaket bekymring 17, 18 Heldigvis ble det ikke funnet noen sviktende barn som hadde PI-mutasjoner.19 En liten studie på kaukasiske voksne som bruker samme diett, viser også god effekt.20