Role FGF23, Klotho a sklerostinu u tvořů ledvinových kamenů

Ledvinové kameny jsou v průmyslových zemích velmi časté a celoživotní riziko je u této populace asi 10 až 15 %. Muži jsou postiženi více než ženy a průměrný věk pacientů je mezi čtvrtou a šestou dekádou života. Pozoruhodné je, že u značného procenta pacientů dochází k recidivám ledvinových kamenů s 50% recidivou za 5–10 let, které jsou komplikované bolestí a infekcemi močových cest a potenciální ztrátou funkčního renálního parenchymu s dlouhodobým rozvojem chronického selhání ledvin. Ledvinové kameny se skládají z anorganických a organických složek. Kameny obsahující vápník jsou nejběžnějším typem kamenů, které tvoří více než 80 % ledvinových kamenů. Mnoho faktorů předurčuje nebo přispívá k rozvoji ledvinových kamenů, včetně genetických variant nebo mutací, stravy, faktorů prostředí a chování. Mezi všemi faktory jsou abnormální pH moči a vylučování vápníku převládajícími nálezy u konkrementů a zdá se, že hrají hlavní roli v patogenezi tvorby konkrementů [1-5]. Navíc významné procento pacientů s kalciovou nefrolitiázou a normální funkcí příštítných tělísek vykazuje hypofosfatémii a sníženou renální reabsorpci fosfátů, tj. renální únik fosfátů (6-8) s výslednou hyperfosfaturií. Dosud je toho málo známo o hladinách fibroblastového růstového faktoru (FGF23) u pacientů s kalciovou nefrolitiázou (6). Autoři prokázali, že FGF23 byl zvýšen u konkrementů s renálním únikem fosfátů ve srovnání s kontrolami. Také koncentrace FGF23 v séru byla silně nepřímo spojena s hladinami fosfátu v séru a rychlostí tubulární reabsorpce fosfátu, v daném pořadí. Tato studie naznačuje roli FGF23 v patogenezi kalciové nefrolitiázy, nicméně k potvrzení těchto zjištění je zapotřebí více studií. Navíc nebyl dosud identifikován vliv dalších nových faktorů podílejících se na hyperfosfaturii, jako je Klotho.

FGF23 je klíčový pro fosfátovou homeostázu včetně fyziologických a patofyziologických stavů, jako je X-vázaná hypofosfatemická křivice, a zdá se, že FGF23 je pravděpodobně nejdůležitějším regulátorem hladin fosfátu a kalcitriolu (1,25(OH)2D3) v séru vedle parathormonu ( PTH) produkovaný příštítnými tělísky (9-13). FGF23 je produkován osteocyty a osteoblasty, secernovanými v reakci na fosfát, a 1,25(OH)2D3, váže se na komplex FGF receptor (FGFR)/Klotho a působí jako fosfaturový hormon tím, že snižuje expresi obou sodíku dependentních fosfátů. kotransportéry, konkrétně NaPi2a a NaPi2c v buňkách proximálního tubulu ledvin (14). Existují určité důkazy o expresi a sekreci FGF23 indukované PTH a na druhé straně FGF23 snižuje produkci 1,25(OH)2D3 a tím stimuluje produkci PTH. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) se FGF23 podílí na onemocnění minerálů a kostí souvisejících s CKD (CKD-MBD) a ukázalo se, že je nezávislým a pravděpodobně kritičtějším kardiovaskulárním rizikovým faktorem než fosfát (14).

Nedávno byly identifikovány nové faktory jako Klotho a Sclerostin, které se podílejí na endokrinní ose kost-ledvina-příštítná tělíska. Klotho je předpokládaný gen potlačující stárnutí a jeho nedostatek má za následek osteopenii, hyperfosfaturii a kalcifikaci. Klotho je exprimován hlavně v ledvinách, ale také v příštítných tělíscích a působí jako FGF23 specifický koreceptor zprostředkující účast FGF23 v endokrinní ose kost-ledviny-příštítná tělíska, jak je popsáno výše. Je zajímavé, že vylučovaný Klotho je také schopen indukovat fosfaturii nezávisle na FGF23 (15).

Sklerostin je protein vylučovaný osteocyty, který inhibuje tvorbu kosti osteoblasty. Nedostatek sklerostinu způsobuje van Buchemovu chorobu a sklerosteózu, obě vzácné sklerotizující poruchy kostí, resp. Je zajímavé, že u lidí je sklerostinová mRNA exprimována v několika tkáních, s vysokými hladinami v ledvinách, zatímco sklerostinový protein je omezen pouze na osteocyty. Výhradní účinek sklerostinu na tvorbu kosti a jeho nedostatek způsobující kostní poruchy naznačuje potenciální roli této molekuly také u jiných onemocnění, kde může být narušena homeostáza kostí, jako je nefrolitiáza (16-18).

Potenciální role FGF23, Klotho a Sclerostinu v nefrolitiáze je však stále špatně pochopena nebo dokonce neprozkoumána. Cílem této studie je otestovat, zda jsou hladiny FGF23, Klotho a Sclerostinu rozdílně regulovány u látek vytvářejících ledvinové kameny. Vzhledem k velkému počtu pacientů s ledvinovými kameny na celém světě může lepší pochopení patogeneze onemocnění ledvin poskytnout základ pro návrh individualizovanějších a specificky cílených terapeutik pro tuto kohortu pacientů.