Rollen för FGF23, Klotho och Sclerostin i njurstensbildare

Njursten är mycket vanliga i industriländer och livstidsrisken är cirka 10 till 15 % i denna befolkning. Män är mer drabbade än kvinnor och medelåldern för patienterna ligger mellan det fjärde och sjätte decenniet av livet. Noterbart är att en betydande andel av patienterna upplever återkommande njursten med en återfallsfrekvens på 50 % på 5-10 år komplicerade av smärta och urinvägsinfektioner och potentiell förlust av funktionellt njurparenkym med utveckling av kronisk njursvikt på lång sikt. Njursten består av oorganiska och organiska komponenter. Kalciumhaltiga stenar är den vanligaste stentypen och står för mer än 80 % av njurstenarna. Många faktorer predisponerar eller bidrar till utvecklingen av njursten, inklusive genetiska varianter eller mutationer, kost, miljöfaktorer och beteende. Bland alla faktorer är onormalt pH-värde i urinen och kalciumutsöndring dominerande fynd i stenbildare och verkar spela en stor roll i patogenesen av stenbildning (1-5). Dessutom uppvisar en betydande andel av patienterna med kalciumnefrolitiasis och normal bisköldkörtelfunktion hypofosfatemi och minskad njurfosfatreabsorption, dvs. en renal fosfatläcka (6-8) med resulterande hyperfosfaturi. Hittills är lite känt om nivåer av fibroblasttillväxtfaktor (FGF23) hos patienter med kalciumnefrolitiasis (6). Författarna visade att FGF23 ökade i stenbildare med renalt fosfatläckage jämfört med kontroller. Även serumkoncentrationen av FGF23 var starkt omvänt associerad med serumfosfatnivåer respektive hastigheten för tubulär fosfatåterabsorption. Denna studie antyder en roll för FGF23 i patogenesen av kalciumnefrolitiasis, men fler studier är nödvändiga för att bekräfta dessa fynd. Mer, påverkan av andra nya faktorer involverade i hyperfosfaturi har ännu inte identifierats, såsom Klotho.

FGF23 är avgörande för fosfathomeostas inklusive fysiologiska och patofysiologiska tillstånd som X-länkad hypofosfatemisk rakitis och det verkar som att FGF23 förmodligen är den viktigaste regulatorn av serumfosfat- och kalcitriolnivåer (1,25(OH)2D3) förutom bisköldkörtelhormon ( PTH) produceras av bisköldkörteln (9-13). FGF23 produceras av osteocyter och osteoblaster, utsöndras som svar på fosfat, och 1,25(OH)2D3, binder till FGF-receptorn (FGFR)/Klotho-komplexet och fungerar som ett fosfaturhormon genom att minska uttrycket av både natriumberoende fosfat samtransportörer, nämligen NaPi2a och NaPi2c i njurproximala tubuliceller (14). Det finns vissa tecken på PTH-inducerat uttryck och utsöndring av FGF23 och å andra sidan minskar FGF23 1,25(OH)2D3-produktion och stimulerar därmed PTH-produktion. Hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) är FGF23 involverat i CKD-relaterad mineral- och benstörning (CKD-MBD) och har visat sig vara en oberoende och förmodligen mer kritisk kardiovaskulär riskfaktor än fosfat (14).

Nya faktorer som Klotho och Sclerostin, som är involverade i den endokrina axeln ben-njure-paratyreoidea, har nyligen identifierats. Klotho är en förmodad åldringssuppressorgen och dess brist leder till osteopeni, hyperfosfaturi och förkalkning. Klotho uttrycks huvudsakligen i njuren men även i bisköldkörteln och fungerar som en FGF23-specifik co-receptor som förmedlar FGF23-deltagande i den endokrina axeln ben-njure-paratyreoidea som beskrivits ovan. Intressant nog kan utsöndrad Klotho också inducera fosfaturi oberoende av FGF23 (15).

Sklerostin är ett protein som utsöndras av osteocyter och som hämmar benbildning av osteoblaster. Brist på Sclerostin orsakar van Buchems sjukdom och sklerosteos, båda sällsynta skleroserande bensjukdomar. Intressant nog uttrycks Sclerostin-mRNA hos människor i flera vävnader, med höga nivåer i njuren, medan Sclerostinprotein endast är begränsat till osteocyter. Den exklusiva effekten av Sclerostin på benbildning och dess brist som orsakar benstörningar tyder på en potentiell roll för denna molekyl även i andra sjukdomar där benhomeostas kan vara disarrangerad såsom nefrolitiasis (16-18).

Den potentiella rollen för FGF23, Klotho och Sclerostin i nefrolitiasis är dock fortfarande dåligt förstådd eller till och med outforskad. Syftet med denna studie är att testa om nivåerna av FGF23, Klotho och Sclerostin är differentiellt reglerade i njurstensbildare. Med tanke på det stora antalet njurstenspatienter över hela världen kan den bättre förståelsen av patogenesen av njursjukdom utgöra grunden för utformningen av mer individualiserade och specifikt riktade terapier för denna patientkohort.