Rollen af ​​FGF23, Klotho og Sclerostin i nyrestensdannere

Nyresten er meget almindelige i industrialiserede lande, og livstidsrisikoen er omkring 10 til 15 % i denne befolkning. Mænd er mere ramt end kvinder, og gennemsnitsalderen for patienterne er mellem det fjerde og sjette årti af livet. Især oplever en betydelig procentdel af patienterne tilbagevendende nyresten med en tilbagefaldsrate på 50 % på 5-10 år kompliceret af smerter og urinvejsinfektioner og potentielt tab af funktionelt nyreparenkym med udvikling af kronisk nyresvigt på lang sigt. Nyresten er sammensat af uorganiske og organiske komponenter. Calciumholdige sten er den mest almindelige stentype og tegner sig for mere end 80 % af nyresten. Mange faktorer disponerer eller bidrager til udviklingen af ​​nyresten, herunder genetiske varianter eller mutationer, kost, miljøfaktorer og adfærd. Blandt alle faktorer er abnorm urin pH og calciumudskillelse dominerende fund i stendannere og synes at spille en stor rolle i patogenesen af ​​stendannelse (1-5). Desuden viser en betydelig procentdel af patienter med calciumnephrolithiasis og normal parathyreoideafunktion hypophosphatæmi og reduceret renal fosfatreabsorption, dvs. en renal fosfatlækage (6-8) med resulterende hyperfosfaturi. Til dato er der kun lidt kendt om fibroblast vækstfaktor (FGF23) niveauer hos patienter med calcium nefrolithiasis (6). Forfatterne påviste, at FGF23 var øget i stendannere med renal fosfatlækage sammenlignet med kontroller. Også serum-FGF23-koncentrationen var stærkt omvendt forbundet med henholdsvis serumphosphatniveauer og hastigheden af ​​tubulær fosfat-reabsorption. Denne undersøgelse antyder en rolle af FGF23 i patogenesen af ​​calciumnephrolithiasis, men flere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte disse fund. Mere, indflydelsen af ​​andre nye faktorer involveret i hyperphosphaturi er endnu ikke blevet identificeret, såsom Klotho.

FGF23 er afgørende for fosfathomeostase, herunder fysiologiske og patofysiologiske tilstande såsom X-bundet hypofosfatemisk rakitis, og det ser ud til, at FGF23 sandsynligvis er den vigtigste regulator af serumfosfat og calcitriol (1,25(OH)2D3) niveauer ud over parathyroidhormon ( PTH) produceret af biskjoldbruskkirtlen (9-13). FGF23 produceres af osteocytter og osteoblaster, udskilles som reaktion på fosfat, og 1,25(OH)2D3, binder til FGF-receptoren (FGFR)/Klotho-komplekset og fungerer som et fosfaturhormon ved at reducere ekspressionen af ​​både natriumafhængigt fosfat cotransportere, nemlig NaPi2a og NaPi2c i renale proksimale tubuliceller (14). Der er nogle tegn på PTH-induceret ekspression og sekretion af FGF23, og på den anden side reducerer FGF23 1,25(OH)2D3-produktion og stimulerer således PTH-produktion. Hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) er FGF23 involveret i CKD-relateret mineral- og knoglelidelse (CKD-MBD) og har vist sig at være en uafhængig og sandsynligvis mere kritisk kardiovaskulær risikofaktor end fosfat (14).

Nye faktorer såsom Klotho og Sclerostin, som er involveret i den knogle-nyre-parathyroid endokrine akse, er blevet identificeret for nylig. Klotho er et formodet aldringsundertrykkende gen, og dets mangel resulterer i osteopeni, hyperfosfaturi og forkalkning. Klotho udtrykkes hovedsageligt i nyrerne, men også i biskjoldbruskkirtlen og fungerer som en FGF23-specifik co-receptor, der medierer FGF23-deltagelse i den knogle-nyre-parathyroid endokrine akse som beskrevet ovenfor. Interessant nok er udskilt Klotho også i stand til at inducere phosphaturi uafhængigt af FGF23 (15).

Sclerostin er et protein, der udskilles af osteocytter, og som hæmmer knogledannelsen af ​​osteoblaster. Mangel på Sclerostin forårsager henholdsvis van Buchems sygdom og sklerosteose, begge sjældne skleroserende knoglelidelser. Interessant nok udtrykkes Sclerostin-mRNA hos mennesker i flere væv med høje niveauer i nyrerne, hvorimod Sclerostin-protein kun er begrænset til osteocytter. Den eksklusive virkning af Sclerostin på knogledannelse og dens mangel, der forårsager knoglelidelser, antyder en potentiel rolle for dette molekyle også i andre sygdomme, hvor knoglehomeostase kan være forstyrret, såsom nefrolithiasis (16-18).

Imidlertid er den potentielle rolle af FGF23, Klotho og Sclerostin i nefrolithiasis stadig dårligt forstået eller endda uudforsket. Formålet med denne undersøgelse er at teste, om niveauerne af FGF23, Klotho og Sclerostin er differentielt reguleret i nyrestensdannere. I betragtning af det store antal nyrestenspatienter verden over, kan den bedre forståelse af patogenesen af ​​nyresygdom udgøre grundlaget for design af mere individualiserede og specifikt målrettede terapier til denne patientkohorte.