腎臓結石形成におけるFGF23、クロトー、スクレロスチンの役割

腎結石は工業国では非常に一般的であり、この人口の生涯リスクは約 10 ～ 15% です。 男性は女性よりも影響を受けやすく、患者の平均年齢は生後 40 代から 60 代の間です。 特に、患者のかなりの割合が再発性腎結石を経験しており、再発率は 5 ～ 10 年で 50% であり、長期的には慢性腎不全の発症に伴い、痛みや尿路感染症、機能性腎実質の喪失の可能性を伴います。 腎臓結石は、無機成分と有機成分で構成されています。 カルシウム含有結石は、腎臓結石の 80% 以上を占める最も一般的な結石タイプです。 遺伝的バリアントまたは突然変異、食事、環境要因、行動など、多くの要因が腎結石の発生の素因となるか、その発生に寄与します。 すべての要因の中で、異常な尿pHとカルシウム排泄が結石形成者の主な所見であり、結石形成の病因に主要な役割を果たしているようです (1-5)。 さらに、カルシウム腎結石症で副甲状腺機能が正常な患者のかなりの割合が、低リン血症と腎リン再吸収の減少、すなわち腎リン漏出を示し(6-8)、高リン尿症を引き起こします。 今日まで、カルシウム腎結石患者の線維芽細胞増殖因子 (FGF23) レベルについてはほとんどわかっていません (6)。 著者らは、FGF23 が、コントロールと比較した場合、腎リン酸漏出のある結石形成者で増加していることを示しました。 また、血清 FGF23 濃度は、それぞれ血清リン酸塩レベルおよび尿細管リン酸塩再吸収率と強い反比例の関係にありました。 この研究は、カルシウム腎結石症の病因における FGF23 の役割を示唆していますが、これらの発見を確認するには、さらに多くの研究が必要です。 さらに、クロトーなど、高リン酸塩尿症に関与する他の新規因子の影響はまだ特定されていません。

FGF23は、X連鎖性低リン血症性くる病などの生理学的および病態生理学的状態を含むリン酸恒常性にとって重要であり、FGF23は副甲状腺ホルモンに加えて、おそらく血清リン酸およびカルシトリオール（1,25（OH）2D3）レベルの最も重要な調節因子であると思われる. PTH) 副甲状腺によって生成されます (9-13)。 FGF23 は骨細胞と骨芽細胞によって産生され、リン酸に反応して分泌され、1,25(OH)2D3 は FGF 受容体 (FGFR)/Klotho 複合体に結合し、ナトリウム依存性リン酸の両方の発現を低下させることにより、リン酸尿ホルモンとして作用します。共輸送体、すなわち腎近位尿細管細胞の NaPi2a および NaPi2c (14)。 FGF23のPTH誘導性発現および分泌のいくつかの証拠があり、他方、FGF23は1,25(OH)2D3産生を減少させ、したがってPTH産生を刺激する。 慢性腎臓病 (CKD) 患者では、FGF23 は CKD 関連のミネラルおよび骨障害 (CKD-MBD) に関与しており、リン酸塩よりも独立した、おそらくより重要な心血管危険因子であることが示されています (14)。

骨 - 腎臓 - 副甲状腺内分泌系に関与するクロトーやスクレロスチンなどの新規因子が最近同定されました。 Klotho は推定老化抑制遺伝子であり、その欠乏は骨減少症、高リン血症、および石灰化を引き起こします。 Klotho は主に腎臓で発現しますが、副甲状腺でも発現し、上記のように骨 - 腎臓 - 副甲状腺内分泌系への FGF23 の関与を媒介する FGF23 特異的共受容体として機能します。 興味深いことに、分泌された Klotho は FGF23 とは独立してリン酸塩尿症を誘発することもできます (15)。

スクレロスチンは、骨芽細胞による骨形成を阻害する骨細胞から分泌されるタンパク質です。 スクレロスチンの欠乏は、それぞれ、まれな硬化性骨障害であるファン ブッヘム病と骨硬化症を引き起こします。 興味深いことに、ヒトでは、スクレロスチン mRNA はいくつかの組織で発現しており、腎臓では高レベルで発現していますが、スクレロスチンタンパク質は骨細胞にのみ限定されています。 骨形成に対するスクレロスチンの排他的な効果と、骨障害を引き起こすその欠乏は、腎結石症などの骨の恒常性が乱れる可能性がある他の疾患でも、この分子の潜在的な役割を示唆しています (16-18)。

ただし、腎結石症における FGF23、Klotho、および Sclerostin の潜在的な役割は、まだ十分に理解されておらず、未調査ですらあります。 この研究の目的は、FGF23、Klotho、および Sclerostin のレベルが腎臓結石形成者で異なって調節されているかどうかをテストすることです。 世界中に多数の腎結石患者がいることを考えると、腎疾患の病因をよりよく理解することは、この患者コホートのための、より個別化され、具体的に標的を絞った治療法を設計するための基礎を提供する可能性があります。