Il ruolo di FGF23, Cloto e Sclerostina nei formatori di calcoli renali

I calcoli renali sono molto comuni nei paesi industrializzati e il rischio per tutta la vita è di circa il 10-15% in questa popolazione. Gli uomini sono più colpiti delle donne e l'età media dei pazienti è compresa tra la quarta e la sesta decade di vita. In particolare, una percentuale considerevole di pazienti presenta calcoli renali ricorrenti con un tasso di recidiva del 50% in 5-10 anni complicati da dolore e infezioni del tratto urinario e potenziale perdita del parenchima renale funzionale con sviluppo di insufficienza renale cronica a lungo termine. I calcoli renali sono composti da componenti inorganici e organici. I calcoli contenenti calcio sono il tipo di calcolo più comune e rappresentano oltre l'80% dei calcoli renali. Molti fattori predispongono o contribuiscono allo sviluppo di calcoli renali, comprese varianti o mutazioni genetiche, dieta, fattori ambientali e comportamento. Tra tutti i fattori, il pH urinario anormale e l'escrezione di calcio sono risultati predominanti nei formatori di calcoli e sembrano svolgere un ruolo importante nella patogenesi della formazione di calcoli (1-5). Inoltre, una percentuale significativa di pazienti con nefrolitiasi calcica e normale funzione paratiroidea mostra ipofosfatemia e ridotto riassorbimento renale di fosfato, cioè una perdita renale di fosfato (6-8) con conseguente iperfosfaturia. Ad oggi, si sa poco sui livelli del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF23) nei pazienti con nefrolitiasi calcica (6). Gli autori hanno dimostrato che l'FGF23 era aumentato nei formatori di calcoli con perdita renale di fosfato rispetto ai controlli. Anche la concentrazione sierica di FGF23 era fortemente inversamente associata rispettivamente ai livelli sierici di fosfato e alla velocità di riassorbimento tubulare del fosfato. Questo studio suggerisce un ruolo di FGF23 nella patogenesi della nefrolitiasi da calcio, tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare questi risultati. Inoltre, l'influenza di altri nuovi fattori coinvolti nell'iperfosfaturia non è stata ancora identificata, come Klotho.

L'FGF23 è cruciale per l'omeostasi del fosfato, comprese le condizioni fisiologiche e fisiopatologiche come il rachitismo ipofosfatemico legato all'X e sembra che l'FGF23 sia probabilmente il più importante regolatore dei livelli sierici di fosfato e calcitriolo (1,25(OH)2D3) oltre all'ormone paratiroideo ( PTH) prodotto dalla ghiandola paratiroidea (9-13). FGF23 è prodotto da osteociti e osteoblasti, secreto in risposta al fosfato e 1,25(OH)2D3, si lega al recettore FGF (FGFR)/complesso Klotho e agisce come un ormone fosfaturico riducendo l'espressione sia del fosfato sodio dipendente cotrasportatori, vale a dire NaPi2a e NaPi2c nelle cellule del tubulo prossimale renale (14). Ci sono alcune prove dell'espressione e della secrezione di FGF23 indotte dal PTH e d'altra parte FGF23 diminuisce la produzione di 1,25(OH)2D3 e quindi stimola la produzione di PTH. Nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), FGF23 è coinvolto nel disturbo minerale e osseo correlato alla CKD (CKD-MBD) e si è dimostrato un fattore di rischio cardiovascolare indipendente e probabilmente più critico del fosfato (14).

Recentemente sono stati identificati nuovi fattori come Klotho e Sclerostin, che sono coinvolti nell'asse endocrino osso-rene-paratiroideo. Klotho è un presunto gene soppressore dell'invecchiamento e la sua carenza provoca osteopenia, iperfosfaturia e calcificazione. Klotho è espresso principalmente nel rene ma anche nella ghiandola paratiroidea e agisce come co-recettore specifico di FGF23 mediando la partecipazione di FGF23 all'asse endocrino osso-rene-paratiroideo come descritto sopra. È interessante notare che il Klotho secreto è anche in grado di indurre fosfaturia indipendentemente da FGF23 (15).

La sclerostina è una proteina secreta dagli osteociti che inibisce la formazione ossea da parte degli osteoblasti. La carenza di sclerostina provoca rispettivamente la malattia di van Buchem e la sclerosteosi, entrambi rari disturbi ossei sclerosanti. È interessante notare che negli esseri umani l'mRNA della sclerostina è espresso in diversi tessuti, con livelli elevati nel rene, mentre la proteina della sclerostina è limitata solo agli osteociti. L'effetto esclusivo di Sclerostin sulla formazione ossea e la sua carenza che causa disordini ossei suggeriscono un potenziale ruolo di questa molecola anche in altre malattie in cui l'omeostasi ossea può essere alterata come la nefrolitiasi (16-18).

Tuttavia, il ruolo potenziale di FGF23, Klotho e Sclerostin nella nefrolitiasi è ancora poco compreso o addirittura inesplorato. Lo scopo di questo studio è verificare se i livelli di FGF23, Klotho e Sclerostin sono regolati in modo differenziale nei formatori di calcoli renali. Dato l'elevato numero di pazienti affetti da calcoli renali in tutto il mondo, una migliore comprensione della patogenesi della malattia renale può fornire la base per la progettazione di terapie più individualizzate e specificamente mirate per questa coorte di pazienti.