Роль FGF23, Klotho и склеростина в формировании камней в почках

Камни в почках очень распространены в промышленно развитых странах, и пожизненный риск в этой популяции составляет от 10 до 15%. Мужчины болеют чаще, чем женщины, а средний возраст пациентов находится между четвертым и шестым десятилетием жизни. Примечательно, что у значительной части пациентов отмечаются рецидивы камней в почках с частотой рецидивов 50% в течение 5-10 лет, осложненные болевым синдромом и инфекцией мочевыводящих путей и потенциальной потерей функциональной почечной паренхимы с развитием хронической почечной недостаточности в отдаленном периоде. Камни в почках состоят из неорганических и органических компонентов. Камни, содержащие кальций, являются наиболее распространенным типом камней, на долю которых приходится более 80% камней в почках. Многие факторы предрасполагают или способствуют развитию камней в почках, включая генетические варианты или мутации, диету, факторы окружающей среды и поведение. Среди всех факторов аномальный рН мочи и экскреция кальция являются преобладающими признаками у лиц с камнеобразованием и, по-видимому, играют важную роль в патогенезе камнеобразования (1-5). Кроме того, у значительного процента пациентов с кальциевым нефролитиазом и нормальной функцией паращитовидных желез наблюдается гипофосфатемия и сниженная реабсорбция фосфатов в почках, т.е. утечка фосфатов из почек (6-8) с последующей гиперфосфатурией. На сегодняшний день мало что известно об уровнях фактора роста фибробластов (FGF23) у пациентов с кальциевым нефролитиазом (6). Авторы продемонстрировали, что FGF23 был повышен у камнеобразователей с почечной утечкой фосфата по сравнению с контрольной группой. Также концентрация FGF23 в сыворотке была строго обратно связана с уровнями фосфатов в сыворотке и скоростью реабсорбции фосфатов в канальцах соответственно. Это исследование предполагает роль FGF23 в патогенезе кальциевого нефролитиаза, однако для подтверждения этих результатов необходимы дополнительные исследования. Более того, влияние других новых факторов, связанных с гиперфосфатурией, таких как Klotho, еще не выявлено.

FGF23 имеет решающее значение для гомеостаза фосфатов, включая физиологические и патофизиологические состояния, такие как Х-сцепленный гипофосфатемический рахит, и кажется, что FGF23, вероятно, является наиболее важным регулятором уровней сывороточного фосфата и кальцитриола (1,25(OH)2D3) в дополнение к паратиреоидному гормону. ПТГ), продуцируемый паращитовидной железой (9-13). FGF23 продуцируется остеоцитами и остеобластами, секретируется в ответ на фосфат, а 1,25(OH)2D3 связывается с комплексом рецептор FGF (FGFR)/Klotho и действует как фосфатурический гормон, снижая экспрессию как натрий-зависимого фосфата, так и котранспортеры, а именно NaPi2a и NaPi2c в клетках проксимальных канальцев почек (14). Имеются некоторые свидетельства индуцированной ПТГ экспрессии и секреции FGF23, а с другой стороны, FGF23 снижает продукцию 1,25(OH)2D3 и, таким образом, стимулирует продукцию ПТГ. У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) FGF23 участвует в связанных с ХБП минеральных и костных нарушениях (CKD-MBD) и, как было показано, является независимым и, вероятно, более важным сердечно-сосудистым фактором риска, чем фосфаты (14).

Недавно были идентифицированы новые факторы, такие как Klotho и Sclerostin, которые участвуют в эндокринной оси костно-почки-паращитовидная железа. Klotho является предполагаемым геном-супрессором старения, и его дефицит приводит к остеопении, гиперфосфатурии и кальцификации. Klotho в основном экспрессируется в почках, а также в паращитовидной железе и действует как специфический корецептор FGF23, опосредуя участие FGF23 в эндокринной оси кость-почка-паращитовидная железа, как описано выше. Интересно, что секретируемый Klotho также способен индуцировать фосфатурию независимо от FGF23 (15).

Склеростин представляет собой белок, секретируемый остеоцитами, который ингибирует образование кости остеобластами. Дефицит склеростина вызывает болезнь Ван Бухема и склеростеоз, оба редко встречающиеся склерозирующие заболевания костей соответственно. Интересно, что у людей мРНК склеростина экспрессируется в нескольких тканях с высокими уровнями в почках, тогда как белок склеростина ограничен только остеоцитами. Исключительный эффект склеростина на формирование кости и его дефицит, вызывающий заболевания костей, предполагают потенциальную роль этой молекулы также в других заболеваниях, при которых может быть нарушен гомеостаз костей, таких как нефролитиаз (16-18).

Однако потенциальная роль FGF23, Klotho и Sclerostin в нефролитиазе все еще плохо изучена или даже не изучена. Целью этого исследования является проверка того, по-разному ли регулируются уровни FGF23, Klotho и Sclerostin у пациентов с камнями в почках. Учитывая большое количество пациентов с камнями в почках во всем мире, лучшее понимание патогенеза заболевания почек может послужить основой для разработки более индивидуализированных и целенаправленных терапевтических средств для этой когорты пациентов.