De rol van FGF23, Klotho en sclerostin bij niersteenvormers

Nierstenen komen veel voor in geïndustrialiseerde landen en het levenslange risico is ongeveer 10 tot 15% in deze populatie. Mannen zijn meer getroffen dan vrouwen en de gemiddelde leeftijd van de patiënten ligt tussen het vierde en zesde levensdecennium. Met name een aanzienlijk percentage van de patiënten ervaart terugkerende nierstenen met een terugvalpercentage van 50% in 5-10 jaar gecompliceerd door pijn en urineweginfecties en mogelijk verlies van functioneel nierparenchym met ontwikkeling van chronisch nierfalen op de lange termijn. Nierstenen zijn samengesteld uit anorganische en organische componenten. Calciumhoudende stenen zijn de meest voorkomende steensoort, goed voor meer dan 80% van de nierstenen. Veel factoren zijn vatbaar voor of dragen bij aan de ontwikkeling van nierstenen, waaronder genetische varianten of mutaties, voeding, omgevingsfactoren en gedrag. Van alle factoren zijn abnormale urine-pH en calciumuitscheiding de belangrijkste bevindingen bij steenvormers en deze lijken een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van steenvorming (1-5). Bovendien vertoont een aanzienlijk percentage van de patiënten met calciumnefrolithiase en een normale bijschildklierfunctie hypofosfatemie en verminderde renale fosfaatreabsorptie, d.w.z. een nierfosfaatlek (6-8) met als gevolg hyperfosfaturie. Tot op heden is er weinig bekend over de niveaus van fibroblastgroeifactor (FGF23) bij patiënten met calciumnefrolithiase (6). De auteurs toonden aan dat FGF23 verhoogd was bij steenvormers met nierfosfaatlekkage in vergelijking met controles. Ook was de serum FGF23-concentratie sterk omgekeerd geassocieerd met respectievelijk de serumfosfaatspiegels en de snelheid van tubulaire fosfaatheropname. Deze studie suggereert een rol van FGF23 in de pathogenese van calciumnefrolithiase, maar er zijn meer studies nodig om deze bevindingen te bevestigen. Bovendien is de invloed van andere nieuwe factoren die betrokken zijn bij hyperfosfaturie nog niet geïdentificeerd, zoals Klotho.

FGF23 is cruciaal voor fosfaathomeostase, waaronder fysiologische en pathofysiologische aandoeningen zoals X-gebonden hypofosfatemische rachitis en het lijkt erop dat FGF23 naast parathyroïdhormoon waarschijnlijk de belangrijkste regulator is van serumfosfaat- en calcitriol (1,25(OH)2D3)-spiegels ( PTH) geproduceerd door de bijschildklier (9-13). FGF23 wordt geproduceerd door osteocyten en osteoblasten, uitgescheiden als reactie op fosfaat, en 1,25(OH)2D3, bindt zich aan het FGF-receptor (FGFR)/Klotho-complex en werkt als een fosfaturisch hormoon door de expressie van zowel natriumafhankelijk fosfaat als cotransporters, namelijk NaPi2a en NaPi2c in proximale niertubuluscellen (14). Er zijn aanwijzingen voor door PTH geïnduceerde expressie en secretie van FGF23 en aan de andere kant verlaagt FGF23 de productie van 1,25(OH)2D3 en stimuleert zo de productie van PTH. Bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) is FGF23 betrokken bij CKD-gerelateerde mineraal- en botaandoening (CKD-MBD) en het is aangetoond dat het een onafhankelijke en waarschijnlijk kritischere cardiovasculaire risicofactor is dan fosfaat (14).

Nieuwe factoren zoals Klotho en Sclerostin, die betrokken zijn bij de endocriene as bot-nier-bijschildklier, zijn onlangs geïdentificeerd. Klotho is een vermeend verouderingsonderdrukkend gen en het tekort ervan resulteert in osteopenie, hyperfosfaturie en verkalking. Klotho komt voornamelijk tot expressie in de nier maar ook in de bijschildklier en werkt als een FGF23-specifieke co-receptor die FGF23-deelname in de bot-nier-bijschildklier endocriene as medieert, zoals hierboven beschreven. Interessant is dat uitgescheiden Klotho ook onafhankelijk van FGF23 fosfaturie kan induceren (15).

Sclerostine is een eiwit dat wordt uitgescheiden door osteocyten en dat botvorming door osteoblasten remt. Een tekort aan sclerostin veroorzaakt respectievelijk de ziekte van van Buchem en sclerosteose, beide zeldzame scleroserende botaandoeningen. Interessant is dat bij mensen sclerostin-mRNA tot expressie wordt gebracht in verschillende weefsels, met hoge niveaus in de nier, terwijl sclerostin-eiwit alleen beperkt is tot osteocyten. Het exclusieve effect van sclerostin op de botvorming en de deficiëntie ervan die botaandoeningen veroorzaakt, suggereert een mogelijke rol van dit molecuul ook bij andere ziekten waarbij de bothomeostase verstoord kan zijn, zoals nefrolithiase (16-18).

De potentiële rol van FGF23, Klotho en Sclerostin bij nefrolithiasis wordt echter nog steeds slecht begrepen of zelfs onontgonnen. Het doel van deze studie is om te testen of niveaus van FGF23, Klotho en Sclerostin differentieel worden gereguleerd in niersteenvormers. Gezien het grote aantal niersteenpatiënten wereldwijd, kan een beter begrip van de pathogenese van nierziekte de basis vormen voor het ontwerp van meer geïndividualiseerde en specifiek gerichte therapieën voor dit patiëntencohort.