Rollen til FGF23, Klotho og Sclerostin i nyresteindannere

Nyrestein er svært vanlig i industrialiserte land, og livstidsrisikoen er omtrent 10 til 15 % i denne befolkningen. Menn er mer rammet enn kvinner, og gjennomsnittsalderen på pasientene er mellom fjerde og sjette tiår av livet. Spesielt opplever en betydelig prosentandel av pasientene tilbakevendende nyrestein med en tilbakefallsrate på 50 % på 5-10 år komplisert av smerte og urinveisinfeksjoner og potensielt tap av funksjonelt nyreparenkym med utvikling av kronisk nyresvikt på lang sikt. Nyrestein er sammensatt av uorganiske og organiske komponenter. Kalsiumholdige steiner er den vanligste steintypen og står for mer enn 80 % av nyresteinene. Mange faktorer disponerer eller bidrar til utviklingen av nyrestein, inkludert genetiske varianter eller mutasjoner, kosthold, miljøfaktorer og atferd. Blant alle faktorer er unormal urin pH og kalsiumutskillelse dominerende funn i steindannere og ser ut til å spille en stor rolle i patogenesen av steindannelse (1-5). Dessuten viser en betydelig prosentandel av pasienter med kalsiumnefrolitiasis og normal biskjoldbruskkjertelfunksjon hypofosfatemi og redusert renal fosfatreabsorpsjon, dvs. en renal fosfatlekkasje (6-8) med resulterende hyperfosfaturi. Til dags dato er lite kjent om nivåer av fibroblastvekstfaktor (FGF23) hos pasienter med kalsiumnefrolitiasis (6). Forfatterne viste at FGF23 var økt i steindannere med renal fosfatlekkasje sammenlignet med kontroller. Serum-FGF23-konsentrasjonen var også sterkt omvendt assosiert med henholdsvis serumfosfatnivåer og hastigheten på tubulær fosfatreabsorpsjon. Denne studien antyder en rolle for FGF23 i patogenesen av kalsiumnefrolitiasis, men flere studier er nødvendige for å bekrefte disse funnene. Mer, påvirkningen av andre nye faktorer involvert i hyperfosfaturi er ikke identifisert ennå, for eksempel Klotho.

FGF23 er avgjørende for fosfathomeostase inkludert fysiologiske og patofysiologiske tilstander som X-bundet hypofosfatemisk rakitt, og det ser ut til at FGF23 sannsynligvis er den viktigste regulatoren av serumfosfat og kalsitriol (1,25(OH)2D3) nivåer i tillegg til parathyroidhormon ( PTH) produsert av biskjoldbruskkjertelen (9-13). FGF23 produseres av osteocytter og osteoblaster, utskilles som respons på fosfat, og 1,25(OH)2D3, binder seg til FGF-reseptoren (FGFR)/Klotho-komplekset, og fungerer som et fosfaturisk hormon ved å redusere uttrykket av både natriumavhengig fosfat kotransportører, nemlig NaPi2a og NaPi2c i nyreproksimale tubuliceller (14). Det er noen bevis på PTH-indusert ekspresjon og sekresjon av FGF23, og på den annen side reduserer FGF23 1,25(OH)2D3-produksjonen og stimulerer dermed PTH-produksjonen. Hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) er FGF23 involvert i CKD-relatert mineral- og skjelettlidelse (CKD-MBD) og har vist seg å være en uavhengig og sannsynligvis mer kritisk kardiovaskulær risikofaktor enn fosfat (14).

Nye faktorer som Klotho og Sclerostin, som er involvert i den endokrine aksen bein-nyre-paratyreoidea, er nylig blitt identifisert. Klotho er et antatt aldringsdempende gen og mangelen på det resulterer i osteopeni, hyperfosfaturi og forkalkning. Klotho kommer hovedsakelig til uttrykk i nyrene, men også i biskjoldbruskkjertelen og fungerer som en FGF23-spesifikk ko-reseptor som medierer FGF23-deltakelse i den endokrine aksen til bein-nyre-paratyreoidea som beskrevet ovenfor. Interessant nok er utskilt Klotho også i stand til å indusere fosfaturi uavhengig av FGF23 (15).

Sklerostin er et protein som skilles ut av osteocytter som hemmer beindannelse av osteoblaster. Mangel på sklerostin forårsaker henholdsvis van Buchems sykdom og sklerosteose, begge sjeldne skleroserende beinsykdommer. Interessant nok uttrykkes Sclerostin-mRNA hos mennesker i flere vev, med høye nivåer i nyrene, mens Sclerostin-protein bare er begrenset til osteocytter. Den eksklusive effekten av Sclerostin på beindannelse og dens mangel som forårsaker bensykdommer antyder en potensiell rolle for dette molekylet også i andre sykdommer der benhomeostase kan være uordnet, slik som nefrolithiasis (16-18).

Imidlertid er den potensielle rollen til FGF23, Klotho og Sclerostin i nefrolithiasis fortsatt dårlig forstått eller til og med uutforsket. Målet med denne studien er å teste om nivåene av FGF23, Klotho og Sclerostin er differensielt regulert i nyresteindannere. Gitt det store antallet nyresteinspasienter over hele verden, kan den bedre forståelsen av patogenesen av nyresykdom gi grunnlaget for utformingen av mer individualiserte og spesifikt målrettede terapier for denne pasientkohorten.