Die Rolle von FGF23, Klotho und Sclerostin bei Nierensteinbildnern

Nierensteine ​​sind in den Industrieländern sehr häufig und das Lebenszeitrisiko beträgt in dieser Bevölkerungsgruppe etwa 10 bis 15 %. Männer sind häufiger betroffen als Frauen und das Durchschnittsalter der Patienten liegt zwischen dem vierten und sechsten Lebensjahrzehnt. Bemerkenswert ist, dass ein erheblicher Prozentsatz der Patienten wiederkehrende Nierensteine ​​mit einer Rückfallrate von 50 % in 5-10 Jahren erleidet, die durch Schmerzen und Harnwegsinfektionen und einen möglichen Verlust des funktionellen Nierenparenchyms mit der Entwicklung eines chronischen Nierenversagens auf lange Sicht kompliziert werden. Nierensteine ​​bestehen aus anorganischen und organischen Bestandteilen. Kalziumhaltige Steine ​​sind die häufigste Steinart, die mehr als 80 % der Nierensteine ​​ausmacht. Viele Faktoren prädisponieren oder tragen zur Entstehung von Nierensteinen bei, darunter genetische Varianten oder Mutationen, Ernährung, Umweltfaktoren und Verhalten. Unter allen Faktoren sind ein abnormaler pH-Wert im Urin und eine Kalziumausscheidung die vorherrschenden Befunde bei Steinbildnern und scheinen eine Hauptrolle in der Pathogenese der Steinbildung zu spielen (1-5). Darüber hinaus zeigt ein signifikanter Prozentsatz von Patienten mit Calciumnephrolithiasis und normaler Nebenschilddrüsenfunktion eine Hypophosphatämie und eine verringerte renale Phosphatreabsorption, d. h. ein renales Phosphatleck (6-8) mit daraus resultierender Hyperphosphaturie. Bisher ist nur wenig über die Spiegel des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF23) bei Patienten mit Calcium-Nephrolithiasis bekannt (6). Die Autoren zeigten, dass FGF23 bei Steinbildnern mit renalem Phosphatleck im Vergleich zu Kontrollen erhöht war. Auch die FGF23-Konzentration im Serum war stark umgekehrt mit den Serumphosphatspiegeln bzw. der Rate der tubulären Phosphatreabsorption assoziiert. Diese Studie deutet auf eine Rolle von FGF23 bei der Pathogenese der Calcium-Nephrolithiasis hin, jedoch sind weitere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen. Darüber hinaus wurde der Einfluss anderer neuartiger Faktoren, die an der Hyperphosphaturie beteiligt sind, wie Klotho, noch nicht identifiziert.

FGF23 ist entscheidend für die Phosphathomöostase, einschließlich physiologischer und pathophysiologischer Zustände wie X-chromosomaler hypophosphatämischer Rachitis, und es scheint, dass FGF23 neben Parathormon ( PTH), das von der Nebenschilddrüse produziert wird (9-13). FGF23 wird von Osteozyten und Osteoblasten produziert, als Reaktion auf Phosphat und 1,25(OH)2D3 sezerniert, bindet an den FGF-Rezeptor (FGFR)/Klotho-Komplex und wirkt als phosphaturisches Hormon, indem es die Expression von natriumabhängigem Phosphat reduziert Kotransporter, nämlich NaPi2a und NaPi2c, in proximalen Tubuluszellen der Niere (14). Es gibt einige Hinweise auf eine PTH-induzierte Expression und Sekretion von FGF23, und andererseits verringert FGF23 die 1,25(OH)2D3-Produktion und stimuliert somit die PTH-Produktion. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) ist FGF23 an CKD-bedingten Mineral- und Knochenerkrankungen (CKD-MBD) beteiligt und hat sich als unabhängiger und wahrscheinlich kritischerer kardiovaskulärer Risikofaktor als Phosphat erwiesen (14).

Neuartige Faktoren wie Klotho und Sclerostin, die an der endokrinen Achse Knochen-Niere-Nebenschilddrüse beteiligt sind, wurden kürzlich identifiziert. Klotho ist ein vermeintliches Alterungsunterdrücker-Gen und sein Mangel führt zu Osteopenie, Hyperphosphaturie und Verkalkung. Klotho wird hauptsächlich in der Niere, aber auch in der Nebenschilddrüse exprimiert und fungiert als ein FGF23-spezifischer Korezeptor, der die Beteiligung von FGF23 an der endokrinen Achse Knochen-Niere-Nebenschilddrüse wie oben beschrieben vermittelt. Interessanterweise ist sezerniertes Klotho auch in der Lage, Phosphaturie unabhängig von FGF23 zu induzieren (15).

Sclerostin ist ein von Osteozyten ausgeschiedenes Protein, das die Knochenbildung durch Osteoblasten hemmt. Ein Mangel an Sclerostin verursacht die Van-Buchem-Krankheit und Sklerosteose, beides seltene sklerosierende Knochenerkrankungen. Interessanterweise wird Sclerostin-mRNA beim Menschen in mehreren Geweben exprimiert, mit hohen Konzentrationen in der Niere, während das Sclerostin-Protein nur auf Osteozyten beschränkt ist. Die ausschließliche Wirkung von Sclerostin auf die Knochenbildung und sein Mangel, der Knochenerkrankungen verursacht, legen eine mögliche Rolle dieses Moleküls auch bei anderen Krankheiten nahe, bei denen die Knochenhomöostase gestört sein kann, wie Nephrolithiasis (16-18).

Die potenzielle Rolle von FGF23, Klotho und Sclerostin bei Nephrolithiasis ist jedoch noch wenig verstanden oder sogar unerforscht. Das Ziel dieser Studie ist es zu testen, ob die Spiegel von FGF23, Klotho und Sclerostin bei Nierensteinbildnern unterschiedlich reguliert werden. Angesichts der großen Zahl von Nierensteinpatienten weltweit könnte das bessere Verständnis der Pathogenese von Nierenerkrankungen die Grundlage für die Entwicklung individuellerer und zielgerichteterer Therapeutika für diese Patientenkohorte bilden.