Topiramát ke snížení nadměrného pití u HIV pozitivních těžkých pijáků

A. Obecný design: Tato studie bude využívat 11týdenní design paralelních skupin (TOP vs. placebo) k testování účinků topiramátu (TOP) na HD u HIV+ jedinců se současnou poruchou užívání alkoholu. Postupně budeme zvyšovat dávkování TOP z 25 mg/den na 150 mg/den po dobu 6 týdnů, abychom minimalizovali nežádoucí účinky. Náhodné přiřazení do léčebné skupiny a dvojitě zaslepené podmínky budou zachovány po celou dobu studie.

B. Nábor: HIV+ muži a ženy budou náborováni prostřednictvím inzerátů a ve spolupráci s lékaři ze zdravotnického systému University of Pennsylvania (UPHS), kteří budou vyzváni, aby doporučovali pacienty, u kterých nadměrné pití u jejich HIV+ pacientů vyvolalo zdravotní obavy. Pacienti budou získáváni pomocí následujících metod: prostřednictvím doporučení do výzkumného centra na University of Pennsylvania (UPenn); vyvěšováním/distribucí náborových materiálů v komunitním prostředí s veřejnými prostory pro vysílání nebo jinými způsoby poskytování komunitního přístupu k materiálům (jako jsou nemocnice, radnice, veřejné knihovny, YMCA, zdravotnické veletrhy/organizace); a prostřednictvím reklam v místních médiích (včetně textových reklam v novinách, časopisech; rozhlasových reklam na místních rozhlasových stanicích; webových reklam na internetových stránkách a webových příspěvků na komunitních nástěnkách a seznamů výzkumů). Tyto metody byly úspěšné pro Dr. Kranzlera z Pennsylvánské univerzity a pro mnoho výzkumných pracovníků z Centra pro výzkum léčby (TRC) v UPenn. TRC je aktivním centrem pro klinický výzkum a jeho zaměstnanci a učitelé mají velmi zkušené a schopné provádění klinických studií, jako je tato. Budeme používat instituci schválené náborové materiály k inzerci pravidelných nebo každodenních pijáků, kteří jsou HIV+ a chtějí omezit pití. Před distribucí nebo zveřejněním schválených náborových materiálů získáme povolení na vybraných místech (abychom zajistili, že dodržíme pokyny jiných institucí). Předpokládáme, že přibližně 40 % pacientů budou ženy a že menšinoví pacienti budou zastoupeni alespoň v poměru k běžné populaci ve Filadelfii. Na základě velkého počtu potenciálních pacientů a našeho úspěchu při náboru do předchozích studií, včetně těch, které zahrnují silné pijáky, jsme přesvědčeni o naší schopnosti dosáhnout našich náborových cílů.

C. Studijní návštěvy: Při screeningové návštěvě pacienti poskytnou informovaný souhlas a bude vyhodnocena jejich schopnost číst, bude získána lékařská a psychiatrická anamnéza. Budou odebrány vzorky krve a moči pro rutinní klinická laboratorní vyšetření (včetně GGTP), screening léků a těhotenský test u žen s reprodukčním potenciálem. Pacienti budou dotazováni v rámci Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). Pacienti, kteří jsou vyloučeni, budou odesláni k léčbě.

Základní návštěva proběhne 1-14 dní po screeningové návštěvě. Způsobilí pacienti podstoupí vyhodnocení výzkumu, vyplní balíček dotazníků, dokončí kognitivní testování a budou dotazováni výzkumným asistentem. Fyzikální vyšetření provede studijní lékař nebo zdravotní sestra. Způsobilí pacienti obdrží své první konzultační sezení a první dodávku studijního léku během následného léčebného sezení ve stejný den. Použijeme randomizaci urny, postup pravděpodobnostního vyvažování k přiřazení pacientů do lékové skupiny tak, aby skupiny byly vyváženy podle klíčových proměnných (Wei 1978): pohlaví, rasa (bílá nebo jiná než bílá), počet dní HD v minulém měsíci.

Během 11týdenního léčebného období se pacienti budou vracet na kliniku každý týden po dobu pěti týdnů, přičemž dávka léku se postupně zvyšuje, a poté jednou za dva týdny po dobu šesti týdnů. Kvůli bezpečnosti pacientů během cestování budou pacienti poučeni, aby před studijními návštěvami nepili. Při každé návštěvě bude pacientovi změřena hladina alkoholu v dechu, hmotnost a vitální funkce. Vyplní dotazníky a kognitivní testování a bude s nimi dotazován výzkumnou sestrou o jejich užívání souběžných léků, výskytu nežádoucích účinků a dodržování protokolu a poté obdrží lékařskou intervenci. Během návštěvy 9 (konec léčebného týdne 11) pacienti vyplní dotazníky a kognitivní testy a budou dotazováni hodnotitelem výzkumu ohledně jejich konzumace alkoholu. Pacienti budou za tuto návštěvu na konci léčby odškodněni. S pacienty bude výzkumná sestra také pohovořit o jejich užívání souběžné medikace, výskytu nežádoucích účinků, dodržování protokolu a hodnocení účinnosti a přijatelnosti léčebných postupů (prostřednictvím Dotazníku o medikaci; MED-Q). Sestra vydá 4 dny léku na zúžení a poučí pacienta, jak má léky v tomto období užívat. Budou odebrány vzorky krve pro měření sérového GGTP, aby bylo možné posoudit validitu pití, které sami uvedli. Studijní sestra nebo koordinátor výzkumu zavolá pacientovi týden po koncové návštěvě, aby potvrdila, že subjekt dokončil snižování medikace. Pokračující nežádoucí příhody budou sledovány studijní sestrou a lékařem až do jejich závěru, jak je to proveditelné. Pacienti, kteří požadují (nebo jednoznačně potřebují) další léčbu problémů s alkoholem, budou odesláni do místních léčebných center. Všichni pacienti (včetně těch, kteří předčasně ukončí léčbu) budou požádáni, aby dokončili hodnocení na konci léčby a dokončili všechna plánovaná vyšetření, aby se usnadnily analýzy záměrné léčby (ITT). U pacientů, kteří předčasně odstoupí a nechtějí pokračovat ve studijních návštěvách/postupech, budou všechny procedury na konci léčby podány v době vysazení. Takoví pacienti budou také požádáni, aby na konci léčby podstoupili osobní nebo telefonické sledování za účelem sběru zbývajících dat sledování časové osy (TLFB) fáze léčby.

D. Kompenzace: Pacienti budou kompenzováni za svůj čas a dopravu.

E. Studijní léčba: V průběhu studie budeme udržovat dvojitě zaslepené podmínky s ohledem na podávání léků. Výzkumná sestra, která má zkušenosti s prováděním studií farmakoterapie s alkoholem, poskytne lékařskou péči a bude monitorovat medikaci, včetně počtu tobolek pro měření adherence. Lékař se nejprve setká s pacientem, setká se alespoň jednou týdně se sestrou, aby prodiskutoval pokrok a vyhodnotil pacienta v případě závažných nebo přetrvávajících nežádoucích účinků. Sestra bude vydávat studijní léky předepsané lékařem. Pacienti se závažnými psychologickými příznaky (např. sebevražedné myšlenky) budou vyřazeni z léčby a budou odesláni na vhodnou klinickou péči. Bude vynaloženo úsilí na získání výsledných informací o všech randomizovaných pacientech pro analýzu ITT. Ve stavu medikace bude TOP podáván v maximální dávce 150 mg/den ve dvou dílčích dávkách. TOP bude komerčně zakoupen a formulován v neprůhledných tobolkách Investigational Drug Service (IDS) na University of Pennsylvania School of Medicine, která komerčně koupí TOP a formuluje léčivo v tobolkách. Placebo bude formulováno tak, aby odpovídalo aktivní medikaci, takže kontrola tobolek nedovolí, aby byly tyto dvě látky odlišeny.

F. Hodnocení:

Laboratorní/lékařská hodnocení: Tato hodnocení jsou zahrnuta za účelem screeningu pacientů z hlediska kritérií vyloučení z lékařského hlediska, posouzení potenciálních nežádoucích účinků léků a potvrzení konzumace alkoholu, kterou sami uvedli. Před vstupem do studie každý pacient obdrží:

• Fyzikální vyšetření
• Analýza moči a toxikologie moči
• Kompletní krevní obraz (CBC)
• Hladiny gama-glutamyltransferázy (GGTP)
• Chemický panel (který zahrnuje elektrolyty, jaterní enzymy, bilirubin, kyselinu močovou)
• Těhotenské testy u žen v reprodukčním věku (prováděné při screeningu a poté v polovině studie).

V polovině a na konci 11týdenní léčebné fáze bude GGTP zopakován, aby se potvrdila konzumace alkoholu, kterou sami uvedli. Kromě vyvolání nežádoucích příhod, které si sami nahlásili, se při každé návštěvě zjišťuje váha a vitální funkce (krevní tlak a puls).

Psychologická/behaviorální hodnocení:

• Sociodemografické informace a rodinná anamnéza závislosti na alkoholu budou získány na začátku studie.
• Informace o lokátoru: Na začátku získá asistent výzkumu informace o lokátorech pacientů nominovaných pacientem, což pomáhá udržovat pacienty v léčbě a zlepšuje následný sběr dat.
• Psychiatrická diagnóza: Strukturovaný klinický rozhovor (SCID-I/P; First et al. 2001) pro Diagnostický a statistický manuál-IV (DSM-IV) bude použit na začátku ke klasifikaci pacientů podle přítomnosti nebo nepřítomnosti standardních psychiatrických poruchy podle DSM-IV (American Psychiatric Association 1994).
• Vzorce užívání alkoholu a dodržování léků: K odhadu současného dodržování léků a konzumace alkoholu a pití alkoholu při příjmu a při každé následující studijní návštěvě se použije Timeline Followback (TLFB; Sobell a Sobell 1992). Tento postup rozhovoru poskytne údaje o množství/frekvenci konzumace alkoholu za období před rozhovorem a od posledního rozhovoru.
• Cogstate počítačová baterie: Abychom prozkoumali kognitivní účinky změn v chování při pití a TOP léčby, budeme 20minutovou baterii podávat jednou za dva týdny. Použijeme tyto úlohy: Detekční úloha, Identifikační úloha, Výuková úloha s jednou kartou, Úkol s jednou zpáteční pamětí, Úkol s nákupním seznamem, Učební test Groton Maze.
• Iowa Gambling Task (IGT) (rozhodování a impulzivita) [15 minut]: IGT (Bechara et al. 1994) je počítačový hazardní úkol určený k simulaci rozhodování v reálném světě. Předchozí výzkumy ukazují, že je citlivý na kognitivní poruchy v populacích HIV (Martin et al. 2004) i u uživatelů návykových látek. Protože jsou možné praktické účinky, IGT bude podáván pouze na začátku, uprostřed (návštěva 6) a na konci (návštěva 9).
• Příznaky deprese: Beckův inventář deprese (BDI)
• Nežádoucí účinky medikace: Pacienti poskytnou subjektivní zprávy o nežádoucích účincích při každé studijní návštěvě pomocí seznamu nežádoucích účinků medikace odvozeného z dokončených studií TOP pro AD.
• Dodržování antiretrovirové medikace: Ke stanovení procenta dávek ART užívaných každý den podle předpisu použijeme metodu Timeline Followback.
• Kontrolní seznam kognitivních stížností: Jednotlivci budou hodnotit své vnímané poškození v každodenních funkcích v oblastech pozornosti, paměti a rozhodování.
• Obecná intelektuální funkce: Wechslerův test čtení dospělých (WTAR; Pearson Education, Inc.)
• Screening demence: The Mini Mental State Exam (MMSE)