Topiramat w celu zmniejszenia intensywnego picia u osób intensywnie pijących HIV-pozytywnych

A. Ogólny projekt: W tym badaniu wykorzystany zostanie 11-tygodniowy projekt z równoległymi grupami (TOP vs. placebo) w celu zbadania wpływu topiramatu (TOP) na HD u osób zakażonych wirusem HIV z aktualnymi zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu. Będziemy stopniowo zwiększać dawkę TOP od 25 mg/dobę do 150 mg/dobę przez okres 6 tygodni, aby zminimalizować działania niepożądane. Losowe przypisanie do grupy leczenia i warunki podwójnie ślepej próby będą utrzymane przez całe badanie.

B. Rekrutacja: HIV+ mężczyźni i kobiety będą rekrutowani za pośrednictwem ogłoszeń i współpracy z lekarzami z University of Pennsylvania Health System (UPHS), którzy będą zapraszani do kierowania pacjentów, u których intensywne picie ich pacjentów z HIV wywołało obawy medyczne. Pacjenci będą rekrutowani następującymi metodami: poprzez skierowania do ośrodka badawczego na Uniwersytecie w Pensylwanii (UPenn); poprzez zamieszczanie/rozpowszechnianie materiałów rekrutacyjnych w miejscach publicznych z publicznymi miejscami do publikowania lub innymi sposobami zapewniania społeczności dostępu do materiałów (takich jak szpitale, ratusze, biblioteki publiczne, YMCA, targi/organizacje związane ze zdrowiem); oraz poprzez reklamy w lokalnych mediach (w tym reklamy tekstowe w gazetach, czasopismach; reklamy radiowe w lokalnych stacjach radiowych; reklamy internetowe na stronach internetowych i posty internetowe na forach społecznościowych i listach badawczych). Metody te okazały się skuteczne dla dr Kranzlera z University of Pennsylvania i dla wielu badaczy z Centrum Badań nad Leczeniem (TRC) w UPenn. TRC jest aktywnym ośrodkiem badań klinicznych, a jego personel i wykładowcy są bardzo doświadczeni i zdolni do prowadzenia badań klinicznych, takich jak to. Będziemy wykorzystywać zatwierdzone przez instytucje materiały rekrutacyjne do reklamowania osób pijących regularnie lub codziennie, które są zakażone wirusem HIV i chcą ograniczyć picie. Uzyskamy pozwolenie w wybranych lokalizacjach przed dystrybucją lub opublikowaniem zatwierdzonych materiałów rekrutacyjnych (aby zapewnić zgodność z wytycznymi innych instytucji). Przewidujemy, że około 40% pacjentów będą stanowić kobiety, a pacjenci z mniejszości będą reprezentowani przynajmniej proporcjonalnie do ogólnej populacji w Filadelfii. Opierając się na dużej liczbie potencjalnych pacjentów i naszym sukcesie w rekrutacji do wcześniejszych badań, w tym z udziałem osób intensywnie pijących, jesteśmy pewni, że jesteśmy w stanie osiągnąć nasze cele rekrutacyjne.

C. Wizyty studyjne: Podczas wizyty przesiewowej pacjenci wyrażą świadomą zgodę, a ich umiejętność czytania zostanie oceniona, uzyskany zostanie wywiad medyczny i psychiatryczny. Próbki krwi i moczu będą pobierane do rutynowych badań laboratoryjnych (w tym GGTP), badań przesiewowych leków i testów ciążowych u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci zostaną przesłuchani w ramach ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM-IV (SCID). Pacjenci wykluczeni będą kierowani na leczenie.

Wizyta wyjściowa odbędzie się 1-14 dni po wizycie przesiewowej. Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani ocenie badawczej, wypełnią pakiet kwestionariuszy, przejdą testy poznawcze i zostaną przesłuchani przez asystenta badawczego. Badanie przedmiotowe zostanie przeprowadzone przez lekarza prowadzącego badanie lub pielęgniarkę. Kwalifikujący się pacjenci otrzymają pierwszą sesję doradczą i pierwszą dostawę badanego leku podczas kolejnej sesji terapeutycznej tego samego dnia. Zastosujemy randomizację urn, probabilistyczną procedurę równoważenia, aby przypisać pacjentów do grupy leków, tak aby grupy były zrównoważone pod względem kluczowych zmiennych (Wei 1978): płeć, rasa (biała lub nie-biała), liczba dni HD w ostatnim miesiącu.

Podczas 11-tygodniowego okresu leczenia pacjenci będą powracać do kliniki co tydzień przez pięć tygodni, podczas gdy dawka leku będzie stopniowo zwiększana, a następnie co dwa tygodnie przez sześć tygodni. Dla bezpieczeństwa pacjentów podczas podróży zostaną oni poinstruowani, aby nie pić przed wizytami w ramach badania. Podczas każdej wizyty mierzony będzie poziom alkoholu w wydychanym powietrzu pacjenta, waga i parametry życiowe. Wypełnią kwestionariusze i testy poznawcze, a pielęgniarka badawcza przeprowadzi z nimi wywiad na temat jednoczesnego stosowania leków, występowania zdarzeń niepożądanych i zgodności z protokołem, a następnie otrzymają interwencję medyczną. Podczas wizyty 9 (zakończenie 11. tygodnia leczenia) pacjenci będą wypełniać kwestionariusze i przeprowadzać testy funkcji poznawczych oraz przeprowadzać wywiady z ewaluatorem badania dotyczące spożycia alkoholu. Pacjenci otrzymają rekompensatę za tę wizytę końcową leczenia. Pielęgniarka badawcza przeprowadzi również wywiad z pacjentami na temat stosowania przez nich leków towarzyszących, występowania zdarzeń niepożądanych, przestrzegania protokołu oraz oceny skuteczności i dopuszczalności procedur leczenia (za pomocą Kwestionariusza Leków; MED-Q). Pielęgniarka wyda leki na 4 dni w celu zmniejszenia i poinstruuje pacjenta, jak przyjmować leki w tym okresie. Pobrane zostaną próbki krwi do pomiaru GGTP w surowicy w celu oceny zasadności samodzielnego zgłaszania picia. Pielęgniarka prowadząca badanie lub koordynator badania zadzwoni do pacjenta tydzień po wizycie w punkcie końcowym, aby potwierdzić, że pacjent ukończył zmniejszanie dawki leku. Utrzymujące się zdarzenia niepożądane będą obserwowane przez pielęgniarkę badawczą i lekarza do ich konkluzji, o ile jest to wykonalne. Pacjenci proszący (lub wyraźnie wymagający) dodatkowego leczenia z powodu problemów alkoholowych będą kierowani do lokalnych ośrodków terapeutycznych. Wszyscy pacjenci (w tym ci, którzy przedwcześnie zakończą leczenie) zostaną poproszeni o wypełnienie oceny zakończenia leczenia oraz o wykonanie wszystkich zaplanowanych ocen w celu ułatwienia analizy zamiaru leczenia (ITT). W przypadku pacjentów, którzy wycofają się wcześniej i nie chcą kontynuować wizyt/procedur w ramach badania, wszystkie procedury zakończenia leczenia zostaną przeprowadzone w momencie wycofania. Tacy pacjenci zostaną również poproszeni o poddanie się osobistej lub telefonicznej obserwacji pod koniec leczenia w celu zebrania pozostałych danych dotyczących fazy leczenia według Timeline Followback (TLFB).

D. Odszkodowanie: Pacjenci otrzymają rekompensatę za poświęcony czas i transport.

E. Leczenie w ramach badania: W trakcie badania będziemy utrzymywać warunki podwójnie ślepej próby w odniesieniu do podawania leków. Pielęgniarka badawcza, która ma doświadczenie w prowadzeniu prób farmakoterapii alkoholowej, zapewni postępowanie medyczne i będzie monitorować leki, w tym liczyć kapsułki w celu zmierzenia przestrzegania zaleceń. Lekarz spotka się z pacjentem na początku, a co najmniej raz w tygodniu z pielęgniarką w celu omówienia postępów i oceny pacjenta w przypadku ciężkich lub utrzymujących się działań niepożądanych. Pielęgniarka wyda badane leki przepisane przez lekarza. Pacjenci z poważnymi objawami psychicznymi (np. myśli samobójcze) zostaną wycofani z leczenia i skierowani do odpowiedniej opieki klinicznej. Dołożymy wszelkich starań, aby uzyskać informacje o wynikach wszystkich randomizowanych pacjentów do analizy ITT. W stanie lekowym TOP będzie podawany maksymalnie w dawce 150 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych. TOP będzie kupowany komercyjnie i formułowany w nieprzezroczystych kapsułkach przez Investigational Drug Service (IDS) na University of Pennsylvania School of Medicine, która będzie kupować TOP komercyjnie i formułować lek w kapsułkach. Placebo zostanie sformułowane tak, aby pasowało do aktywnego leku, tak że kontrola kapsułek nie pozwoli na ich rozróżnienie.

F. Oceny:

Oceny laboratoryjne/medyczne: Oceny te są przeprowadzane w celu przeszukania pacjentów pod kątem kryteriów wykluczenia ze względów medycznych, oceny potencjalnych skutków ubocznych leków i potwierdzenia zgłaszanego przez nich picia. Przed przystąpieniem do badania każdy pacjent otrzymuje:

• Badanie fizykalne
• Analiza moczu i toksykologia moczu
• Pełna morfologia krwi (CBC)
• Poziomy transferazy gamma-glutamylowej (GGTP)
• Panel chemiczny (który obejmuje elektrolity, enzymy wątrobowe, bilirubinę, kwas moczowy)
• Testy ciążowe u kobiet w wieku rozrodczym (przeprowadzane podczas badania przesiewowego, a następnie w połowie badania).

W połowie i na końcu 11-tygodniowej fazy leczenia GGTP zostanie powtórzone w celu potwierdzenia zgłaszanego spożycia alkoholu. Oprócz wywoływania samodzielnie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych, podczas każdej wizyty leczniczej będzie mierzona waga i parametry życiowe (ciśnienie krwi i tętno).

Oceny psychologiczne/behawioralne:

• Informacje socjodemograficzne i wywiad rodzinny dotyczący uzależnienia od alkoholu zostaną uzyskane na początku badania.
• Informacje o lokalizacji: Na początku asystent naukowy uzyska informacje o lokalizacjach pacjentów wyznaczonych przez pacjenta, co pomaga utrzymać pacjentów w leczeniu i usprawnia gromadzenie danych kontrolnych.
• Diagnoza psychiatryczna: Ustrukturyzowany Wywiad Kliniczny (SCID-I/P; First et al. 2001) do Diagnostic and Statistical Manual-IV (DSM-IV) zostanie wykorzystany na początku badania w celu sklasyfikowania pacjentów zgodnie z obecnością lub brakiem standardowych zaburzenia według DSM-IV (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne 1994).
• Wzorce używania alkoholu i przestrzeganie zaleceń lekarskich: The Timeline Followback (TLFB; Sobell i Sobell 1992) zostanie wykorzystany do oszacowania aktualnego przestrzegania zaleceń lekarskich oraz spożycia i picia alkoholu podczas przyjmowania i podczas każdej kolejnej wizyty studyjnej. Ta procedura wywiadu dostarczy danych dotyczących ilości/częstotliwości spożycia alkoholu w okresie przed wywiadem i od ostatniego wywiadu.
• Skomputeryzowana bateria Cogstate: Aby zbadać efekty poznawcze zmian w zachowaniu związanym z piciem i leczenia TOP, będziemy podawać 20-minutową baterię co dwa tygodnie. Wykorzystamy następujące zadania: zadanie wykrywania, zadanie identyfikacji, zadanie uczenia się jednej karty, zadanie jednej pamięci wstecznej, zadanie listy zakupów, test uczenia się labiryntu Groton.
• Iowa Gambling Task (IGT) (podejmowanie decyzji i impulsywność) [15 minut]: IGT (Bechara i in. 1994) to skomputeryzowane zadanie hazardowe, którego celem jest symulacja podejmowania decyzji w świecie rzeczywistym. Wcześniejsze badania wskazują, że jest wrażliwy na upośledzenie funkcji poznawczych w populacjach HIV (Martin et al. 2004), jak również u osób używających substancji. Ponieważ efekty praktyczne są możliwe, IGT będzie podawana tylko na początku badania, w punkcie środkowym (wizyta 6) i punkcie końcowym (wizyta 9).
• Objawy depresyjne: Inwentarz Depresji Becka (BDI)
• Działania niepożądane leków: Pacjenci będą przedstawiać subiektywne raporty działań niepożądanych podczas każdej wizyty badawczej, korzystając z listy działań niepożądanych leków pochodzących z zakończonych badań TOP dotyczących AZS.
• Przestrzeganie leków przeciwretrowirusowych: Zastosujemy metodę obserwacji na osi czasu, aby określić procent dawek ART przyjmowanych każdego dnia zgodnie z zaleceniami.
• Lista kontrolna skarg poznawczych: Osoby oceniają swoje postrzegane upośledzenie codziennych funkcji w domenach uwagi, pamięci i podejmowania decyzji.
• Ogólne funkcje intelektualne: test czytania dorosłych Wechslera (WTAR; Pearson Education, Inc.)
• Badanie przesiewowe w kierunku demencji: The Mini Mental State Exam (MMSE)