Topiramato per ridurre il consumo eccessivo di alcol nei forti bevitori sieropositivi

A. Disegno generale: questo studio impiegherà un disegno a gruppi paralleli di 11 settimane (TOP vs. placebo) per testare gli effetti del topiramato (TOP) sulla MH da individui HIV+ con un attuale disturbo da uso di alcol. Aumenteremo gradualmente il dosaggio di TOP da 25 mg/die a 150 mg/die per un periodo di 6 settimane per ridurre al minimo gli eventi avversi. L'assegnazione casuale al gruppo di trattamento e le condizioni in doppio cieco saranno mantenute per tutto lo studio.

B. Reclutamento: uomini e donne sieropositivi saranno reclutati tramite pubblicità e collaborazione con i medici del sistema sanitario dell'Università della Pennsylvania (UPHS) che saranno invitati a indirizzare i pazienti per i quali il consumo eccessivo di alcol nei loro pazienti sieropositivi ha creato problemi medici. I pazienti saranno reclutati utilizzando i seguenti metodi: tramite rinvio al centro di ricerca dell'Università della Pennsylvania (UPenn); affiggendo/distribuendo materiali di reclutamento in contesti comunitari con aree pubbliche di affissione o altri mezzi per fornire alla comunità l'accesso ai materiali (come ospedali, municipi, biblioteche pubbliche, YMCA, fiere/organizzazioni sanitarie); e tramite pubblicità sui media locali (inclusi annunci di testo su giornali, riviste, annunci radiofonici su stazioni radio locali, annunci web su siti Internet e post su bacheche della comunità e elenchi di ricerche). Questi metodi hanno avuto successo per il Dr. Kranzler dell'Università della Pennsylvania e per molti ricercatori del Treatment Research Center (TRC) dell'UPenn. Il TRC è un centro attivo per le indagini cliniche e il personale e la facoltà sono altamente esperti e capaci nella conduzione di studi clinici come questo. Utilizzeremo materiali di reclutamento approvati dalle istituzioni per pubblicizzare bevitori regolari o giornalieri sieropositivi e desiderosi di ridurre il consumo di alcol. Otterremo l'autorizzazione in località selezionate prima di distribuire o pubblicare i materiali di reclutamento approvati (per garantire il rispetto delle linee guida di altre istituzioni). Prevediamo che circa il 40% dei pazienti saranno donne e che i pazienti di minoranza saranno rappresentati almeno in proporzione alla popolazione generale di Filadelfia. Sulla base dell'elevato numero di potenziali pazienti e del nostro successo nel reclutamento per studi precedenti, compresi quelli che coinvolgono forti bevitori, siamo fiduciosi della nostra capacità di raggiungere i nostri obiettivi di reclutamento.

C. Visite di studio: alla visita di screening, i pazienti forniranno il consenso informato e verrà valutata la loro capacità di lettura, una storia medica e psichiatrica ottenuta. Saranno prelevati campioni di sangue e urina per le valutazioni cliniche di laboratorio di routine (incluso GGTP), lo screening dei farmaci e il test di gravidanza nelle donne con potenziale riproduttivo. I pazienti saranno intervistati con l'intervista clinica strutturata per il DSM-IV (SCID). I pazienti esclusi verranno indirizzati al trattamento.

La visita di riferimento avverrà 1-14 giorni dopo la visita di screening. I pazienti idonei saranno sottoposti a una valutazione della ricerca, completeranno un pacchetto di questionari, completeranno i test cognitivi e saranno intervistati dall'assistente di ricerca. Un esame fisico sarà eseguito da un medico dello studio o da un infermiere. I pazienti idonei riceveranno la loro prima sessione di consulenza e la prima fornitura di farmaco in studio durante una successiva sessione di trattamento lo stesso giorno. Useremo la randomizzazione dell'urna, una procedura di bilanciamento probabilistico per assegnare i pazienti al gruppo di farmaci in modo che i gruppi siano bilanciati su variabili chiave (Wei 1978): sesso, razza (bianca o non bianca), numero di giorni HD nell'ultimo mese.

Durante il periodo di trattamento di 11 settimane, i pazienti torneranno in clinica settimanalmente per cinque settimane mentre il dosaggio del farmaco viene gradualmente aumentato e poi bisettimanale per sei settimane. Per la sicurezza dei pazienti durante il viaggio, saranno istruiti a non bere prima delle visite di studio. Ad ogni visita, verranno misurati il ​​livello di alcol nel respiro del paziente, il peso e i segni vitali. Completeranno questionari e test cognitivi e saranno intervistati dall'infermiere ricercatore sul loro uso di farmaci concomitanti, il verificarsi di eventi avversi e la conformità al protocollo e quindi riceveranno l'intervento di gestione medica. Durante la visita 9 (fine della settimana 11 di trattamento), i pazienti completeranno questionari e test cognitivi e saranno intervistati dal valutatore della ricerca in merito al loro consumo di alcol. I pazienti riceveranno un compenso per questa visita di fine trattamento. I pazienti saranno inoltre intervistati dall'infermiere ricercatore in merito al loro uso di farmaci concomitanti, al verificarsi di eventi avversi, al rispetto del protocollo e alla loro valutazione dell'efficacia e dell'accettabilità delle procedure di trattamento (attraverso il Medication Questionnaire; MED-Q). L'infermiere somministrerà 4 giorni di farmaci per la riduzione e istruirà il paziente su come assumere il farmaco durante questo periodo. Saranno ottenuti campioni di sangue per misurare il GGTP sierico per valutare la validità del consumo auto-riferito. Un infermiere dello studio o un coordinatore della ricerca chiamerà il paziente una settimana dopo la visita dell'endpoint per confermare che il soggetto ha completato la riduzione graduale del farmaco. Gli eventi avversi continui saranno seguiti dall'infermiere e dal medico dello studio fino alla loro conclusione, come possibile. I pazienti che richiedono (o hanno chiaramente bisogno) di cure aggiuntive per problemi di alcol saranno indirizzati ai centri di cura locali. A tutti i pazienti (compresi quelli che interrompono prematuramente il trattamento) verrà chiesto di completare una valutazione di fine trattamento e di completare tutte le valutazioni programmate per facilitare le analisi di intenzione al trattamento (ITT). Per i pazienti che si ritirano anticipatamente e non desiderano continuare con le visite/procedure dello studio, tutte le procedure di fine trattamento verranno somministrate al momento del ritiro. A tali pazienti verrà inoltre chiesto di sottoporsi a un follow-up di persona o telefonico alla fine del trattamento per la raccolta dei restanti dati di Timeline Followback (TLFB) della fase di trattamento.

D. Compenso: i pazienti riceveranno un compenso per il loro tempo e il trasporto.

E. Trattamenti dello studio: Durante lo studio, manterremo condizioni in doppio cieco rispetto alla somministrazione di farmaci. L'infermiere ricercatore, che ha esperienza nella conduzione di studi di farmacoterapia con alcol, fornirà la gestione medica e monitorerà il farmaco, compreso il conteggio delle capsule per misurare l'aderenza. Il medico incontrerà inizialmente il paziente, si incontrerà almeno una volta alla settimana con l'infermiere per discutere i progressi e valutare il paziente in caso di effetti avversi gravi o persistenti. L'infermiere somministrerà i farmaci dello studio prescritti dal medico. I pazienti con gravi sintomi psicologici (ad esempio, pensieri suicidari) saranno ritirati dal trattamento e indirizzati a un'adeguata assistenza clinica. Verrà fatto uno sforzo per ottenere informazioni sugli esiti su tutti i pazienti randomizzati per l'analisi ITT. Nella condizione medica, TOP sarà somministrato a un massimo di 150 mg/giorno in due dosi divise. TOP sarà acquistato commercialmente e formulato in capsule opache dall'Investigational Drug Service (IDS) presso la University of Pennsylvania School of Medicine, che acquisterà il TOP commercialmente e formulerà il farmaco in capsule. Il placebo sarà formulato per corrispondere al farmaco attivo, in modo tale che l'ispezione delle capsule non consentirà di differenziare i due.

F. Valutazioni:

Valutazioni mediche/di laboratorio: queste valutazioni sono incluse per esaminare i pazienti per i criteri di esclusione medica, valutare i potenziali effetti avversi dei farmaci e corroborare il consumo di alcol dichiarato. Prima dell'ingresso nello studio, ogni paziente riceverà:

• Un esame fisico
• Analisi delle urine e tossicologia delle urine
• Emocromo completo (CBC)
• Livelli di gamma-glutamil transferasi (GGTP)
• Un pannello chimico (che include elettroliti, enzimi epatici, bilirubina, acido urico)
• Test di gravidanza nelle donne in età riproduttiva (condotto allo screening e poi a metà del processo).

A metà e alla fine della fase di trattamento di 11 settimane, il GGTP verrà ripetuto per corroborare il consumo di alcol auto-riferito. Oltre a suscitare eventi avversi auto-riportati, peso e segni vitali (pressione sanguigna e polso) saranno ottenuti ad ogni visita di trattamento.

Valutazioni psicologiche/comportamentali:

• Le informazioni sociodemografiche e la storia familiare di dipendenza da alcol saranno ottenute al basale.
• Informazioni sul localizzatore: al basale, l'assistente di ricerca otterrà informazioni sui localizzatori di pazienti nominati dal paziente, che aiutano a mantenere i pazienti in trattamento e migliorano la raccolta dei dati di follow-up.
• Diagnosi psichiatrica: l'intervista clinica strutturata (SCID-I/P; First et al. 2001) per il Diagnostic and Statistical Manual-IV (DSM-IV) sarà utilizzata al basale per classificare i pazienti in base alla presenza o assenza di standard psichiatrici disturbi secondo il DSM-IV (American Psychiatric Association 1994).
• Modelli di consumo di alcol e aderenza ai farmaci: verrà utilizzato il Timeline Followback (TLFB; Sobell e Sobell 1992) per stimare l'attuale aderenza ai farmaci e il consumo e il consumo di alcol all'assunzione e ad ogni successiva visita di studio. Questa procedura di intervista fornirà dati sulla quantità/frequenza del consumo di alcol per il periodo precedente all'intervista e dall'ultima intervista.
• Batteria computerizzata Cogstate: per esaminare gli effetti cognitivi dei cambiamenti nel comportamento nel bere e del trattamento TOP, somministreremo la batteria di 20 minuti ogni due settimane. Useremo queste attività: attività di rilevamento, attività di identificazione, attività di apprendimento di una carta, attività di memoria posteriore, attività della lista della spesa, test di apprendimento del labirinto di Groton.
• Iowa Gambling Task (IGT) (Decision Making and Impulsivity) [15 minuti]: L'IGT (Bechara et al. 1994) è un compito di gioco computerizzato inteso a simulare il processo decisionale del mondo reale. Ricerche precedenti indicano che è sensibile al deterioramento cognitivo nelle popolazioni HIV (Martin et al. 2004) così come nei consumatori di sostanze. Poiché sono possibili effetti pratici, l'IGT verrà somministrato solo al basale, al punto intermedio (Visita 6) e all'endpoint (Visita 9).
• Sintomi depressivi: Beck Depression Inventory (BDI)
• Effetti avversi del farmaco: i pazienti forniranno segnalazioni soggettive di effetti avversi ad ogni visita di studio utilizzando un elenco di effetti avversi del farmaco derivato da studi completati di TOP per l'AD.
• Aderenza ai farmaci antiretrovirali: utilizzeremo il metodo Timeline Followback per determinare la percentuale di dosi ART assunte ogni giorno come prescritto.
• Lista di controllo dei disturbi cognitivi: gli individui valuteranno la loro compromissione percepita nella funzione quotidiana nei domini dell'attenzione, della memoria e del processo decisionale.
• Funzione intellettiva generale: The Wechsler Test of Adult Reading (WTAR; Pearson Education, Inc.)
• Screening della demenza: il Mini Mental State Exam (MMSE)