Topiramat zur Reduzierung des starken Alkoholkonsums bei HIV-positiven Starktrinkern

A. Allgemeines Design: In dieser Studie wird ein 11-wöchiges Parallelgruppendesign (TOP vs. Placebo) verwendet, um die Auswirkungen von Topiramat (TOP) auf die Huntington-Krankheit bei HIV-positiven Personen mit einer aktuellen Alkoholkonsumstörung zu testen. Wir werden die Dosierung von TOP über einen Zeitraum von 6 Wochen schrittweise von 25 mg/Tag auf 150 mg/Tag erhöhen, um unerwünschte Ereignisse zu minimieren. Die zufällige Zuordnung zur Behandlungsgruppe und die doppelblinden Bedingungen werden während der gesamten Studie beibehalten.

B. Rekrutierung: HIV+-Männer und -Frauen werden durch Anzeigen und in Zusammenarbeit mit Ärzten des Gesundheitssystems der University of Pennsylvania (UPHS) rekrutiert, die eingeladen werden, Patienten zu überweisen, bei denen starker Alkoholkonsum bei ihren HIV+-Patienten medizinische Bedenken hervorgerufen hat. Die Patienten werden mithilfe der folgenden Methoden rekrutiert: durch Überweisung an das Forschungszentrum der University of Pennsylvania (UPenn); durch die Veröffentlichung/Verteilung von Rekrutierungsmaterialien in kommunalen Einrichtungen mit öffentlichen Veröffentlichungsbereichen oder auf andere Weise, um der Gemeinschaft Zugang zu Materialien zu verschaffen (z. B. Krankenhäuser, Rathäuser, öffentliche Bibliotheken, YMCA, Gesundheitsmessen/-organisationen); und durch Werbung in lokalen Medien (einschließlich Textanzeigen in Zeitungen und Zeitschriften; Radiowerbung auf lokalen Radiosendern; Webanzeigen auf Internetseiten und Webbeiträge in Community-Foren und Forschungslisten). Diese Methoden waren für Dr. Kranzler an der University of Pennsylvania und für viele Forscher am Treatment Research Center (TRC) an der UPenn erfolgreich. Das TRC ist ein aktives Zentrum für klinische Untersuchungen und die dortigen Mitarbeiter und Lehrkräfte verfügen über große Erfahrung und Kompetenz in der Durchführung solcher klinischen Studien. Wir werden von der Institution genehmigte Rekrutierungsmaterialien verwenden, um für regelmäßige oder tägliche Trinker zu werben, die HIV-infiziert sind und ihren Alkoholkonsum reduzieren möchten. Wir werden an ausgewählten Standorten die Erlaubnis einholen, bevor wir die genehmigten Rekrutierungsmaterialien verteilen oder veröffentlichen (um sicherzustellen, dass wir die Richtlinien anderer Institutionen einhalten). Wir gehen davon aus, dass etwa 40 % der Patienten Frauen sein werden und dass Minderheitspatienten mindestens proportional zur Gesamtbevölkerung in Philadelphia vertreten sein werden. Aufgrund der großen Anzahl potenzieller Patienten und unseres Erfolgs bei der Rekrutierung für frühere Studien, einschließlich solcher mit starken Trinkern, sind wir zuversichtlich, dass wir unsere Rekrutierungsziele erreichen können.

C. Studienbesuche: Beim Screening-Besuch geben die Patienten ihre Einverständniserklärung ab und ihre Lesefähigkeit wird bewertet, eine medizinische und psychiatrische Anamnese wird erhoben. Für routinemäßige klinische Laboruntersuchungen (einschließlich GGTP), Drogenscreening und Schwangerschaftstests bei Frauen im gebärfähigen Alter werden Blut- und Urinproben entnommen. Die Patienten werden mit dem strukturierten klinischen Interview für DSM-IV (SCID) befragt. Ausgeschlossene Patienten werden zur Behandlung überwiesen.

Der Basisbesuch findet 1–14 Tage nach dem Screening-Besuch statt. Geeignete Patienten werden einer Forschungsbewertung unterzogen, füllen ein Paket Fragebögen aus, führen kognitive Tests durch und werden vom Forschungsassistenten interviewt. Eine körperliche Untersuchung wird von einem Studienarzt oder einem Krankenpfleger durchgeführt. Berechtigte Patienten erhalten ihre erste Beratungssitzung und die erste Versorgung mit Studienmedikamenten während einer anschließenden Behandlungssitzung am selben Tag. Wir werden die Urnen-Randomisierung verwenden, ein probabilistisches Ausgleichsverfahren, um Patienten einer Medikamentengruppe zuzuordnen, sodass die Gruppen hinsichtlich Schlüsselvariablen ausgeglichen sind (Wei 1978): Geschlecht, Rasse (weiß oder nicht weiß), Anzahl der Huntington-Tage im letzten Monat.

Während des 11-wöchigen Behandlungszeitraums kommen die Patienten fünf Wochen lang wöchentlich in die Klinik, während die Dosierung des Medikaments schrittweise und dann sechs Wochen lang alle zwei Wochen erhöht wird. Zur Sicherheit der Patienten während der Reise werden sie angewiesen, vor Studienbesuchen nicht zu trinken. Bei jedem Besuch werden der Atemalkoholspiegel, das Gewicht und die Vitalfunktionen des Patienten gemessen. Sie füllen Fragebögen und kognitive Tests aus und werden von der Forschungskrankenschwester über die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, das Auftreten unerwünschter Ereignisse und die Einhaltung von Protokollen befragt und erhalten dann die medizinische Managementintervention. Während Besuch 9 (Ende der Behandlungswoche 11) füllen die Patienten Fragebögen und kognitive Tests aus und werden vom Forschungsgutachter zu ihrem Alkoholkonsum befragt. Die Patienten erhalten für diesen Besuch am Ende der Behandlung eine Vergütung. Die Patienten werden außerdem von der wissenschaftlichen Krankenschwester zu ihrer Einnahme von Begleitmedikamenten, dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen, der Einhaltung des Protokolls und ihrer Einschätzung der Wirksamkeit und Akzeptanz der Behandlungsverfahren (mittels des Medikamentenfragebogens; MED-Q) befragt. Die Krankenschwester wird die Medikamente für die Dauer der Ausschleichphase für 4 Tage verabreichen und den Patienten in die Einnahme der Medikamente während dieser Zeit einweisen. Es werden Blutproben zur Messung des Serum-GGTP entnommen, um die Gültigkeit des selbst gemeldeten Alkoholkonsums zu beurteilen. Eine Studienkrankenschwester oder ein Forschungskoordinator ruft den Patienten eine Woche nach dem Endpunktbesuch an, um zu bestätigen, dass der Proband die Medikamenteneinnahme abgeschlossen hat. Anhaltende unerwünschte Ereignisse werden soweit möglich von der Studienschwester und dem Arzt bis zu ihrem Abschluss verfolgt. Patienten, die eine zusätzliche Behandlung wegen Alkoholproblemen wünschen (oder eindeutig benötigen), werden an örtliche Behandlungszentren überwiesen. Alle Patienten (einschließlich derjenigen, die die Behandlung vorzeitig abbrechen) werden gebeten, eine Bewertung am Ende der Behandlung durchzuführen und alle geplanten Untersuchungen durchzuführen, um Intention-to-Treat-Analysen (ITT) zu ermöglichen. Bei Patienten, die vorzeitig aus der Studie ausscheiden und die Studienbesuche/-eingriffe nicht fortsetzen möchten, werden alle Verfahren zum Abschluss der Behandlung zum Zeitpunkt des Ausstiegs durchgeführt. Solche Patienten werden außerdem gebeten, sich am Ende der Behandlung einer persönlichen oder telefonischen Nachuntersuchung zu unterziehen, um die verbleibenden TLFB-Daten (Timeline Followback) der Behandlungsphase zu erfassen.

D. Entschädigung: Patienten werden für ihre Zeit und den Transport entschädigt.

E. Studienbehandlungen: Während der gesamten Studie werden wir hinsichtlich der Medikamentenverabreichung doppelblinde Bedingungen aufrechterhalten. Die Forschungskrankenschwester, die Erfahrung in der Durchführung von Alkoholpharmakotherapie-Studien hat, übernimmt die medizinische Leitung und überwacht die Medikation, einschließlich der Anzahl der Kapseln zur Messung der Adhärenz. Der Arzt trifft sich zunächst mit dem Patienten, trifft sich mindestens wöchentlich mit der Krankenschwester, um die Fortschritte zu besprechen und den Patienten im Falle schwerer oder anhaltender Nebenwirkungen zu untersuchen. Die Krankenschwester wird vom Arzt verschriebene Studienmedikamente verabreichen. Patienten mit schwerwiegenden psychischen Symptomen (z. B. Selbstmordgedanken) werden aus der Behandlung genommen und an eine entsprechende klinische Behandlung überwiesen. Es wird versucht, Ergebnisinformationen zu allen randomisierten Patienten für die ITT-Analyse zu erhalten. Im medikamentösen Zustand wird TOP mit maximal 150 mg/Tag in zwei Einzeldosen verabreicht. TOP wird vom Investigational Drug Service (IDS) an der University of Pennsylvania School of Medicine kommerziell erworben und in undurchsichtigen Kapseln formuliert. Dieser wird das TOP kommerziell erwerben und das Medikament in Kapseln formulieren. Das Placebo wird so formuliert, dass es zum aktiven Medikament passt, so dass bei der Untersuchung der Kapseln keine Unterscheidung zwischen beiden möglich ist.

F. Beurteilungen:

Labor-/medizinische Untersuchungen: Diese Untersuchungen werden durchgeführt, um Patienten auf medizinische Ausschlusskriterien hin zu untersuchen, potenzielle Nebenwirkungen von Medikamenten zu beurteilen und selbstberichteten Alkoholkonsum zu bestätigen. Vor Aufnahme in die Studie erhält jeder Patient:

• Eine körperliche Untersuchung
• Urinanalyse und Urintoxikologie
• Komplettes Blutbild (CBC)
• Gamma-Glutamyl-Transferase-Spiegel (GGTP)
• Ein Chemie-Panel (einschließlich Elektrolyte, Leberenzyme, Bilirubin, Harnsäure)
• Schwangerschaftstests bei Frauen im gebärfähigen Alter (durchgeführt beim Screening und dann in der Mitte der Studie).

In der Mitte und am Ende der 11-wöchigen Behandlungsphase wird GGTP wiederholt, um den selbst gemeldeten Alkoholkonsum zu bestätigen. Zusätzlich zur Erhebung selbstberichteter unerwünschter Ereignisse werden bei jedem Behandlungsbesuch Gewicht und Vitalfunktionen (Blutdruck und Puls) ermittelt.

Psychologische/verhaltensbezogene Beurteilungen:

• Zu Studienbeginn werden soziodemografische Informationen und die Familiengeschichte der Alkoholabhängigkeit erhoben.
• Lokalisierungsinformationen: Zu Studienbeginn erhält der wissenschaftliche Mitarbeiter Informationen über vom Patienten benannte Patientenlokalisatoren, die dazu beitragen, die Behandlung der Patienten aufrechtzuerhalten und die Datenerfassung für die Nachsorge zu verbessern.
• Psychiatrische Diagnose: Das strukturierte klinische Interview (SCID-I/P; First et al. 2001) für das Diagnostic and Statistical Manual-IV (DSM-IV) wird zu Studienbeginn verwendet, um Patienten nach dem Vorhandensein oder Fehlen einer standardmäßigen psychiatrischen Diagnose zu klassifizieren Störungen nach DSM-IV (American Psychiatric Association 1994).
• Alkoholkonsummuster und Medikamenteneinhaltung: Das Timeline Followback (TLFB; Sobell und Sobell 1992) wird verwendet, um die aktuelle Medikamenteneinhaltung sowie den Alkoholkonsum und Alkoholkonsum bei der Einnahme und bei jedem nachfolgenden Studienbesuch abzuschätzen. Dieses Interviewverfahren liefert Daten zur Menge/Häufigkeit des Alkoholkonsums für den Zeitraum vor dem Interview und seit dem letzten Interview.
• Cogstate-Computerbatterie: Um die kognitiven Auswirkungen von Änderungen im Trinkverhalten und der TOP-Behandlung zu untersuchen, werden wir die 20-Minuten-Batterie alle zwei Wochen verabreichen. Wir werden diese Aufgaben verwenden: Erkennungsaufgabe, Identifikationsaufgabe, Eine-Karten-Lernaufgabe, Eine-Rückspeicher-Aufgabe, Einkaufslisten-Aufgabe, Groton-Labyrinth-Lerntest.
• Iowa Gambling Task (IGT) (Entscheidungsfindung und Impulsivität) [15 Minuten]: Der IGT (Bechara et al. 1994) ist eine computergestützte Glücksspielaufgabe, die die Entscheidungsfindung in der realen Welt simulieren soll. Frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass es empfindlich auf kognitive Beeinträchtigungen bei HIV-Populationen (Martin et al. 2004) und Substanzkonsumenten reagiert. Da Übungseffekte möglich sind, wird die IGT nur zu Studienbeginn, in der Mitte (Besuch 6) und am Endpunkt (Besuch 9) verabreicht.
• Depressive Symptome: Beck Depression Inventory (BDI)
• Nebenwirkungen von Medikamenten: Die Patienten werden bei jedem Studienbesuch subjektive Berichte über Nebenwirkungen vorlegen und dabei eine Liste unerwünschter Arzneimittelwirkungen verwenden, die aus abgeschlossenen TOP-Studien für AD stammen.
• Einhaltung antiretroviraler Medikamente: Wir werden die Timeline-Followback-Methode verwenden, um den Prozentsatz der täglich eingenommenen ART-Dosen wie verordnet zu bestimmen.
• Checkliste für kognitive Beschwerden: Einzelpersonen bewerten ihre wahrgenommene Beeinträchtigung der Alltagsfunktionen in den Bereichen Aufmerksamkeit, Gedächtnis und Entscheidungsfindung.
• Allgemeine intellektuelle Funktion: Der Wechsler Test of Adult Reading (WTAR; Pearson Education, Inc.)
• Demenz-Screening: Das Mini Mental State Exam (MMSE)