SynapDx studie genové exprese autismu (příběh) (STORY)

Primárním cílem této studie je definovat signaturu genové exprese indikující ASD a stanovit její klinickou senzitivitu a specificitu. Klinická diagnóza ASD bude provedena pomocí DSM-5 jako referenčního standardního nástroje. Široce používaný diagnostický nástroj Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) je typickou součástí klinického hodnocení u dítěte s diagnózou PAS a toto hodnocení bude provedeno u všech účastníků studie. Sekundárními cíli této studie je (1) definovat metabolitové a lipidové signatury svědčící pro ASD a stanovit jejich klinickou senzitivitu a specificitu a (2) stanovit klinickou senzitivitu a specifičnost různých kombinací signatur genové exprese, metabolitů a/nebo lipidových signatur, a přítomnost genetické variace spojené s ASD detekovanou pomocí CMA a sekvenováním oblastí genomu kódujících protein

Analýzy: Podrobnosti analýzy budou specifikovány v plánu statistické analýzy (SAP), který bude zahrnovat postupy pro zacházení s odlehlými hodnotami, chybějícími daty a rozdíly mezi lokalitami. SAP bude přezkoumán a schválen komisí hlavních zkoušejících (PI) před odlepením ověřovací sady.

Primární analýzy: Primárními výstupy studie budou odhady klinické senzitivity a specificity testu SDX-002 pro klasifikaci subjektů podle diagnózy DSM-5 ASD s přidruženými 95% intervaly spolehlivosti. Senzitivita a specificita budou hodnoceny na populaci ve validační fázi na základě shody s klinickou diagnózou přítomnosti nebo nepřítomnosti poruchy autistického spektra podle DSM-5 (publikováno v květnu 2013).

Signatura genové exprese bude trénována na sadě 500 předmětů vývojové fáze pomocí 5násobné křížové validace výsledků několika algoritmů strojového učení, včetně částečných nejmenších čtverců, strojů pro podporu vektorů a posílených rozhodovacích stromů. Tréninkový postup vygeneruje odhadované ROC křivky pro každou metodu, stejně jako intervaly spolehlivosti pro oblast pod křivkou (AUC). Konečný výběr algoritmu strojového učení bude založen na AUC a také na odhadovaném výkonu ve zvoleném pracovním bodě na křivce ROC. Operační bod bude zvolen tak, aby poskytoval vysokou citlivost při přijatelné specificitě.

Sekundární analýzy: U většiny dosud zařazených pacientů byl získán souhlas s odběrem volitelného vzorku biologického úložiště. Zamýšlená analýza vzorků biologického úložiště byla nyní stanovena (viz také sekundární cíle uvedené výše). Metabolomické a lipomické signatury budou podobně hodnoceny na podskupině 500 subjektů v souboru vývojové fáze, kteří souhlasí se vzorkem z biologického úložiště. Kromě podpisu genové exprese budou v různých konfiguracích kombinovány podpisy metabolitů a/nebo lipidů a analýza DNA s podpisem genové exprese a bude vyhodnocen dopad těchto dodatečných měření na klinickou citlivost a specificitu. Pokud tyto další metabolomické/lipomické signatury a/nebo analýzy DNA zlepšují výkonnost testu, mohou být tyto prvky zahrnuty do testu SDX-002.

Citlivost a specificita konečného testu SDX-002 bude také hodnocena mezi subpopulacemi pomocí demografických informací a výsledků vývojového testování. V mnoha z těchto subpopulací bude pravděpodobně málo subjektů a při interpretaci výsledků bude třeba postupovat opatrně. Plánované analýzy subpopulací zahrnují pohlaví, věk, etnický původ, diagnostickou podkategorii ASD DSM-IV-TR, úroveň závažnosti DSM-5 ASD (sociální komunikace a omezené zájmy/opakující se chování) a skóre ADOS-2.