SynapDx Autisme Gene Expression Analysis Study (STORY) (STORY)

Het primaire doel van deze studie is om een ​​genexpressiesignatuur te definiëren die indicatief is voor ASS en om de klinische gevoeligheid en specificiteit ervan vast te stellen. De klinische diagnose van ASS zal worden gesteld met behulp van DSM-5 als referentiestandaardinstrument. Het veelgebruikte diagnostische instrument Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) is een typisch onderdeel van de klinische beoordeling voor een kind met de diagnose ASS en deze evaluatie zal worden uitgevoerd op alle studiedeelnemers. Secundaire doelstellingen van deze studie zijn (1) het definiëren van metaboliet- en lipidekenmerken die indicatief zijn voor ASS en het vaststellen van hun klinische gevoeligheid en specificiteit en (2) het bepalen van de klinische gevoeligheid en specificiteit van verschillende combinaties van genexpressiekenmerken, metaboliet- en/of lipidekenmerken, en aanwezigheid van ASD-geassocieerde genetische variatie gedetecteerd door CMA en sequentiebepaling van eiwitcoderende regio's van het genoom

Analyses: Details van de analyse worden gespecificeerd in een statistisch analyseplan (SAP), dat procedures omvat voor het omgaan met uitschieters, ontbrekende gegevens en verschillen tussen sites. De SAP wordt beoordeeld en goedgekeurd door een commissie van Principal Investigators (PI's) voordat de blindering van de validatieset wordt opgeheven.

Primaire analyses: De primaire uitkomsten van de studie zijn de schattingen van de klinische gevoeligheid en specificiteit van de SDX-002-test om proefpersonen te classificeren volgens de DSM-5 ASS-diagnose, met bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen van 95%. Gevoeligheid en specificiteit zullen worden beoordeeld op de validatiefasepopulatie op basis van overeenstemming met de klinische diagnose van aan- of afwezigheid van autismespectrumstoornis door DSM-5 (gepubliceerd mei 2013).

De handtekening van de genexpressie zal worden getraind op de 500 subject Development Phase-set, met behulp van 5-voudige kruisvalidatie over de resultaten van verschillende machine learning-algoritmen, waaronder gedeeltelijke kleinste kwadraten, ondersteunende vectormachines en versterkte beslissingsbomen. De trainingsprocedure genereert geschatte ROC-curven voor elke methode, evenals betrouwbaarheidsintervallen voor het gebied onder de curve (AUC). De uiteindelijke keuze van een machine-learning algoritme zal gebaseerd zijn op AUC, evenals op de geschatte prestatie op het gekozen werkpunt op de ROC-curve. Het werkingspunt zal worden gekozen om een ​​hoge gevoeligheid te bieden bij een aanvaardbare specificiteit.

Secundaire analyses: Bij de meerderheid van de tot nu toe ingeschreven patiënten werd toestemming verkregen voor het verzamelen van een optioneel bio-repository-monster. De beoogde analyse van de monsters uit de bio-opslagplaats is nu vastgesteld (zie ook bovenstaande secundaire doelstellingen). De metabolomische en lipomische handtekeningen zullen op dezelfde manier worden beoordeeld op de subset van de 500 proefpersonen in de ontwikkelingsfase die instemmen met een bio-repository-monster. Naast de genexpressiesignatuur zullen metaboliet- en/of lipidesignaturen en DNA-analyse worden gecombineerd met de genexpressiesignatuur in verschillende configuraties en zal de impact van deze aanvullende maatregelen op klinische sensitiviteit en specificiteit worden geëvalueerd. Als deze aanvullende metabolomische/lipomische handtekeningen en/of DNA-analyses de testprestaties verbeteren, kunnen deze elementen worden opgenomen in de SDX-002-assay.

Gevoeligheid en specificiteit De uiteindelijke SDX-002-assay zal ook worden beoordeeld onder subpopulaties met behulp van demografische informatie en de resultaten van ontwikkelingstesten. Er zijn waarschijnlijk weinig proefpersonen in veel van deze subpopulaties en voorzichtigheid zal worden betracht bij het interpreteren van de resultaten. Geplande subpopulatieanalyses omvatten geslacht, leeftijd, etniciteit, ASS DSM-IV-TR diagnostische subcategorie, DSM-5 ASS-ernstniveau (sociale communicatie en beperkte interesses/herhalend gedrag) en ADOS-2-scores.