SynapDx Autism Gene Expression Analysis Study (STORY) (STORY)

Hovedmålet med denne studien er å definere en genekspresjonssignatur som indikerer ASD og å etablere dens kliniske sensitivitet og spesifisitet. Klinikerens diagnose av ASD vil bli gjort ved å bruke DSM-5 som referansestandardinstrument. Det mye brukte diagnostiske instrumentet Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) er en typisk komponent i den kliniske vurderingen for et barn diagnostisert med ASD, og ​​denne evalueringen vil bli utført på alle studiedeltakere. Sekundære mål med denne studien er (1) å definere metabolitt- og lipidsignaturer som indikerer ASD og etablere deres kliniske sensitivitet og spesifisitet og (2) å bestemme klinisk sensitivitet og spesifisitet for ulike kombinasjoner av genuttrykksignatur, metabolitt og/eller lipidsignaturer, og tilstedeværelse av ASD-assosiert genetisk variasjon oppdaget av CMA og sekvensering av proteinkodende regioner i genomet

Analyser: Detaljer om analysen vil bli spesifisert i en statistisk analyseplan (SAP), som vil inkludere prosedyrer for håndtering av uteliggere, manglende data og forskjeller på tvers av nettsteder. SAP vil bli gjennomgått og godkjent av en komité av hovedetterforskere (PIer) før valideringssettet avblindes.

Primære analyser: De primære resultatene av studien vil være estimatene av den kliniske sensitiviteten og spesifisiteten til SDX-002-testen for å klassifisere forsøkspersoner i henhold til DSM-5 ASD-diagnose, med tilhørende 95 % konfidensintervaller. Sensitivitet og spesifisitet vil bli vurdert på populasjonen i valideringsfasen basert på enighet med den kliniske diagnosen tilstedeværelse eller fravær av autismespektrumforstyrrelse av DSM-5 (publisert mai 2013).

Genekspresjonssignaturen vil bli trent på 500 fagutviklingsfasesettet, ved å bruke 5-gangers kryssvalidering over resultatene av flere maskinlæringsalgoritmer, inkludert delvis minste kvadrater, støttevektormaskiner og forsterkede beslutningstrær. Treningsprosedyren vil generere estimerte ROC-kurver for hver metode, samt konfidensintervaller for området under kurven (AUC). Det endelige valget av en maskinlæringsalgoritme vil være basert på AUC, samt på estimert ytelse ved det valgte operasjonspunktet på ROC-kurven. Driftspunktet vil bli valgt for å gi høy sensitivitet ved en akseptabel spesifisitet.

Sekundære analyser: Hos de fleste pasienter som er registrert til dags dato, ble det innhentet samtykke for innsamling av en valgfri prøve fra biodepot. Den tiltenkte analysen av biodeponiprøvene er nå etablert (se også sekundære mål oppført ovenfor). De metabolomiske og lipomiske signaturene vil bli vurdert på samme måte på undergruppen av de 500 forsøkspersonene i utviklingsfasesettet som samtykker til en biodepotprøve. I tillegg til genekspresjonssignaturen, vil metabolitt- og/eller lipidsignaturer og DNA-analyse bli kombinert med genekspresjonssignaturen i ulike konfigurasjoner og effekten av disse tilleggstiltakene på klinisk sensitivitet og spesifisitet vil bli evaluert. Hvis disse ekstra metabolomiske/lipomiske signaturene og/eller DNA-analysene forbedrer testytelsen, kan disse elementene inkluderes i SDX-002-analysen.

Sensitivitet og spesifisitet den endelige SDX-002-analysen vil også bli vurdert blant underpopulasjoner ved å bruke demografisk informasjon og resultatene av utviklingstesting. Det er sannsynligvis få forsøkspersoner i mange av disse underpopulasjonene, og det vil utvises forsiktighet ved å tolke resultatene. Planlagte underpopulasjonsanalyser inkluderer kjønn, alder, etnisitet, ASD DSM-IV-TR diagnostisk underkategori, DSM-5 ASD alvorlighetsgrad (sosial kommunikasjon og begrensede interesser/repeterende atferd) og ADOS-2-score.