Badanie analizy ekspresji genów autyzmu SynapDx (HISTORIA) (STORY)

Głównym celem tego badania jest zdefiniowanie sygnatury ekspresji genów wskazującej na ASD oraz ustalenie jej czułości i swoistości klinicznej. Diagnoza kliniczna ASD zostanie przeprowadzona przy użyciu DSM-5 jako standardowego instrumentu odniesienia. Szeroko stosowany instrument diagnostyczny Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS-2) jest typowym elementem oceny klinicznej dziecka z rozpoznaniem ASD i ta ocena zostanie przeprowadzona na wszystkich uczestnikach badania. Drugorzędnymi celami tego badania są (1) określenie sygnatur metabolitów i lipidów wskazujących na ASD oraz ustalenie ich klinicznej czułości i swoistości oraz (2) określenie klinicznej czułości i swoistości różnych kombinacji sygnatur ekspresji genów, sygnatur metabolitów i/lub lipidów, oraz obecność zmienności genetycznej związanej z ASD wykrytej przez CMA i sekwencjonowanie regionów genomu kodujących białka

Analizy: Szczegóły analizy zostaną określone w planie analizy statystycznej (SAP), który będzie zawierał procedury postępowania z wartościami odstającymi, brakującymi danymi i różnicami między witrynami. SAP zostanie przejrzany i zatwierdzony przez komisję głównych badaczy (PI) przed ujawnieniem zestawu walidacyjnego.

Podstawowe analizy: Głównymi wynikami badania będą oszacowania czułości i swoistości klinicznej testu SDX-002 do klasyfikacji pacjentów zgodnie z diagnozą DSM-5 ASD, z powiązanymi 95% przedziałami ufności. Czułość i swoistość zostaną ocenione na populacji fazy walidacji w oparciu o zgodność z diagnozą kliniczną obecności lub braku zaburzeń ze spektrum autyzmu według DSM-5 (opublikowana w maju 2013 r.).

Sygnatura ekspresji genów zostanie przeszkolona na zestawie fazy rozwojowej 500 podmiotów, przy użyciu 5-krotnej walidacji krzyżowej wyników kilku algorytmów uczenia maszynowego, w tym częściowych najmniejszych kwadratów, maszyn wektorów nośnych i wzmocnionych drzew decyzyjnych. Procedura uczenia wygeneruje oszacowane krzywe ROC dla każdej metody, jak również przedziały ufności dla pola pod krzywą (AUC). Ostateczny wybór algorytmu uczenia maszynowego będzie oparty na AUC, a także na szacowanej wydajności w wybranym punkcie operacyjnym na krzywej ROC. Punkt pracy zostanie wybrany tak, aby zapewnić wysoką czułość przy akceptowalnej specyficzności.

Analizy wtórne: U większości dotychczas włączonych pacjentów uzyskano zgodę na pobranie opcjonalnego materiału do biorepozytorium. Zamierzona analiza próbek biorepozytorium została już ustalona (patrz także cele drugorzędne wymienione powyżej). Sygnatury metabolomiczne i lipomiczne zostaną podobnie ocenione w podzbiorze 500 osób w fazie rozwoju, które wyrażą zgodę na pobranie próbki biologicznej. Oprócz sygnatury ekspresji genów, sygnatury metabolitów i/lub lipidów oraz analiza DNA zostaną połączone z sygnaturami ekspresji genów w różnych konfiguracjach, a wpływ tych dodatkowych pomiarów na czułość i specyficzność kliniczną zostanie oceniony. Jeśli te dodatkowe sygnatury metabolomiczne/lipomiczne i/lub analizy DNA poprawią wydajność testu, elementy te można uwzględnić w teście SDX-002.

Czułość i swoistość ostatecznego testu SDX-002 zostaną również ocenione wśród subpopulacji przy użyciu informacji demograficznych i wyników testów rozwojowych. W wielu z tych subpopulacji prawdopodobnie będzie niewielu osobników i należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników. Planowane analizy subpopulacji obejmują płeć, wiek, pochodzenie etniczne, podkategorię diagnostyczną ASD DSM-IV-TR, poziom ciężkości ASD DSM-5 (komunikacja społeczna i ograniczone zainteresowania/powtarzające się zachowania) oraz wyniki ADOS-2.