Исследование анализа экспрессии генов аутизма SynapDx (STORY) (STORY)

Основная цель этого исследования - определить сигнатуру экспрессии генов, указывающую на РАС, и установить ее клиническую чувствительность и специфичность. Клинический диагноз РАС будет поставлен с использованием DSM-5 в качестве эталонного стандартного инструмента. Широко используемый диагностический инструмент График наблюдения за диагностикой аутизма (ADOS-2) является типичным компонентом клинической оценки ребенка с диагнозом РАС, и эта оценка будет проводиться для всех участников исследования. Вторичными целями этого исследования являются (1) определение характеристик метаболитов и липидов, указывающих на РАС, и установление их клинической чувствительности и специфичности, и (2) определение клинической чувствительности и специфичности различных комбинаций характеристик экспрессии генов, характеристик метаболитов и/или липидов, и наличие генетической изменчивости, связанной с РАС, обнаруженной с помощью CMA и секвенирования областей генома, кодирующих белок.

Анализ: Детали анализа будут указаны в Плане статистического анализа (SAP), который будет включать процедуры обработки выбросов, отсутствующих данных и различий между площадками. SAP будет рассмотрен и одобрен комитетом главных исследователей (PI) перед раскрытием набора для проверки.

Первичный анализ: первичными результатами исследования будут оценки клинической чувствительности и специфичности теста SDX-002 для классификации субъектов в соответствии с диагнозом РАС DSM-5 с соответствующими 95% доверительными интервалами. Чувствительность и специфичность будут оцениваться в популяции на этапе валидации на основании согласия с клиническим диагнозом наличия или отсутствия расстройства аутистического спектра согласно DSM-5 (опубликовано в мае 2013 г.).

Сигнатура экспрессии гена будет обучена на наборе из 500 субъектов на этапе разработки с использованием 5-кратной перекрестной проверки результатов нескольких алгоритмов машинного обучения, включая частичный метод наименьших квадратов, машины опорных векторов и повышенные деревья решений. Процедура обучения будет генерировать оценочные кривые ROC для каждого метода, а также доверительные интервалы для площади под кривой (AUC). Окончательный выбор алгоритма машинного обучения будет основываться на AUC, а также на предполагаемой производительности в выбранной рабочей точке на ROC-кривой. Рабочая точка будет выбрана так, чтобы обеспечить высокую чувствительность при приемлемой специфичности.

Вторичные анализы: у большинства пациентов, зарегистрированных на сегодняшний день, было получено согласие на сбор необязательного образца из биорепозитория. Предполагаемый анализ образцов биорепозитория теперь установлен (см. также второстепенные цели, перечисленные выше). Метаболические и липомные характеристики будут аналогичным образом оцениваться у подгруппы из 500 субъектов в группе «Фаза развития», которые дали согласие на получение образца из биорепозитория. В дополнение к сигнатуре экспрессии генов, сигнатуры метаболитов и/или липидов и анализ ДНК будут объединены с сигнатурой экспрессии генов в различных конфигурациях, и будет оцениваться влияние этих дополнительных показателей на клиническую чувствительность и специфичность. Если эти дополнительные метаболические/липомные признаки и/или анализы ДНК улучшают результаты теста, эти элементы могут быть включены в анализ SDX-002.

Чувствительность и специфичность окончательного теста SDX-002 также будут оцениваться среди субпопуляций с использованием демографической информации и результатов тестирования развития. Во многих из этих подгрупп, вероятно, будет несколько субъектов, и при интерпретации результатов следует соблюдать осторожность. Запланированный анализ субпопуляций включает пол, возраст, этническую принадлежность, диагностическую подкатегорию РАС DSM-IV-TR, уровень тяжести РАС DSM-5 (социальное общение и ограниченные интересы/повторяющееся поведение) и баллы ADOS-2.