Vliv nilotinibu na bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a biomarkery u demence s Lewyho tělísky

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas
2. Schopný poskytnout informovaný souhlas a dodržovat studijní postupy. Subjekty, které nejsou schopny poskytnout souhlas, mohou využít zákonně oprávněného zástupce (LAR).
3. Klinická diagnóza DLB podle McKeitha et al (7) s demencí MoCA≥18 i Parkinsonií definovanou jako bradykineze v kombinaci s klidovým třesem, rigiditou nebo obojím UPDRS I-III je menší než 50 a/nebo UPDRS-III mezi 15-40 ve stavu. Demence a parkinsonismus musí být přítomny s alespoň jedním dalším příznakem, jako je fluktuace, zrakové halucinace nebo porucha chování v REM spánku (RBD).
4. 2,5 ≥Hoehnovo a Yahrovo stadium ≤3
5. MDS-UPDRS-III 15-40 ve stavu zapnuto (nebo až 70 ve vypnutém stavu)
6. Abnormální DaTScan
7. Stabilní průvodní zdravotní a/nebo psychiatrická onemocnění podle úsudku PI
8. Pacienti ve věku 25-90 let, zdravotně stabilní
9. NESMÍ být stabilní na inhibitorech monoaminooxidázy (MAO)-B (Selegelin nebo rasagilin) ​​alespoň 4 týdny před zařazením do studie a během léčby nilotinibem.
10. Musí být lékařsky stabilní na dávce nižší nebo rovné 800 mg levodopy denně po dobu alespoň 4 týdnů
11. QTc interval 350-460 ms včetně
12. Účastníci musí být ochotni podstoupit LP na začátku a 6 měsíců po léčbě

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s hypokalémií, hypomagnezémií nebo syndromem dlouhého QT intervalu – QTc≥461 ms
2. Souběžně užívané léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval a v anamnéze jakékoli kardiovaskulární onemocnění, včetně infarktu myokardu nebo srdečního selhání, anginy pectoris, arytmie

3. Anamnéza nebo přítomnost srdečních onemocnění, včetně:

   1. Kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhoda (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo mrtvice)
   2. Městnavé srdeční selhání
   3. Za prvé, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, syndrom nemocného sinusu nebo jiné závažné poruchy srdečního rytmu
   4. Jakákoli historie Torsade de Pointes

4. Léčba některým z následujících léků v době screeningu nebo předchozích 30 dnů a/nebo plánované použití v průběhu studie:

   1. Léčba antiarytmiky třídy IA nebo III (např. chinidin)
   2. Léčba léky prodlužujícími QT interval (www.crediblemeds.org)- s výjimkou selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (např. Citalopram, Paxil, Zoloft, Cymbalta, Sertralin atd...)
   3. Silné inhibitory CYP3A4 (včetně grapefruitové šťávy). Je třeba se vyvarovat současného užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. Grapefruitové produkty mohou také zvyšovat sérové ​​koncentrace nilotinibu. Pokud je nutná léčba kterýmkoli z těchto přípravků, je třeba léčbu nilotinibem přerušit.
   4. Antikoagulancia, včetně Coumadin (warfarin), heparin, enoxaparin, daltiparin, xarelto atd.
   5. Třezalku tečkovanou a současné užívání jiných silných induktorů CYP3A4 (např.
5. Abnormální funkce jater definovaná jako AST a/nebo ALT > 100 % horní hranice normy
6. Renální insuficience definovaná sérovým kreatininem > 1,5násobkem horní hranice normálu
7. Anamnéza HIV, klinicky významné chronické hepatitidy nebo jiné aktivní infekce
8. Samice nesmí být kojící, březí nebo s možnou březostí
9. Onemocnění jater nebo slinivky břišní v anamnéze
10. Klinické příznaky naznačující jiné syndromy než DLB, včetně PD, PD s demencí (PDD), kortikobazální degenerace, supranukleární zraková obrna, mnohočetná systémová atrofie, chronická traumatická encefalopatie, známky frontální demence, mrtvice v anamnéze, poranění hlavy nebo encefalitida, cerebelární příznaky , časné těžké autonomní postižení, Babinského znamení
11. Současné důkazy nebo anamnéza v posledních dvou letech epilepsie, fokální mozkové léze, poranění hlavy se ztrátou vědomí nebo kritéria DSM-IV pro jakoukoli závažnou psychiatrickou poruchu včetně psychózy, velké deprese, bipolární poruchy, zneužívání alkoholu nebo návykových látek
12. Důkaz o jakékoli významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, který činí účastníka nevhodným pro podávání zkoušeného léku, včetně klinicky významných nebo nestabilních hematologických, jaterních, kardiovaskulárních, plicních, gastrointestinálních, endokrinních, metabolických, ledvinových nebo jiných systémových onemocnění nebo laboratorních abnormalit
13. Aktivní neoplastické onemocnění, rakovina v anamnéze pět let před screeningem, včetně rakoviny prsu (anamnéza kožního melanomu nebo stabilní rakovina prostaty nejsou výjimkou)
14. Kontraindikace LP: předchozí operace lumbosakrální páteře, těžké degenerativní onemocnění kloubu nebo deformita páteře, počet krevních destiček < 100 000, použití Coumadin/warfarin nebo anamnéza krvácivé poruchy
15. Nesmí užívat žádné imunosupresivní léky nebo IVIG
16. Nesmí být zapsán jako aktivní účastník jiné klinické studie