Opioidy u pacientů s chronickým onemocněním ledvin podstupujících hemodialýzu (OCKD)

Návrh simulace klinického hodnocení a plán vyšetřování: Náš studijní vzorek se bude skládat ze skupiny 10 náhodně vybraných virtuálních kavkazských hemodialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) 5. stádia a ze skupiny 10 náhodně vybraných zdravých kontrol bělošského věku a hmotnosti odpovídajících věkem a hmotností. Pacienti, 5 žen a 5 mužů v každé skupině, budou syntetizováni pomocí technik simulace klinických studií z dat z případových zpráv hlášených Leem, Lengem a Cooperem a experimentů Kirvely a spolupracovníků. Naším cílem je dozvědět se o populacích, ze kterých jsou studované vzorky čerpány. Pro splnění tohoto cíle provedou vyšetřovatelé simulaci Monte Carlo.

Jak virtuální kontrolní subjekty, tak experimentální hemodialyzovaní pacienti splňující všechna kritéria pro zařazení/vyloučení budou studováni ve dvou fázích.

Ve fázi 1 budou subjekty dostávat maximální dávku oxykodon hydrochloridu s řízeným uvolňováním (dále CR-OC) v celkové výši 40 mg dvakrát denně po dobu 2 týdnů před experimentální hemodialýzou v den 15. Protože pacienti v hemodialyzované skupině budou anuričtí, budou podstupovat hemodialýzu třikrát týdně.10 Během této doby budou dostávat doplňkový perorální oxykodon s okamžitým uvolňováním každé 4 hodiny podle potřeby ke kontrole bolesti až do úrovně vizuální analogové stupnice < 3. Tyto hladiny bolesti by odpovídaly plazmatickým koncentracím oxykodonu 20-50 ng/ml.

Pacienti budou poučeni, aby si vzali poslední dávku CR-OC 2 až 3 hodiny před zahájením experimentální hemodialýzy. Toto dávkovací schéma zajistí, že doba do dosažení maximální koncentrace CR-OC (Tmax) a její maximální koncentrace (Cmax) bude dosažena v době odběru krve v t = 0, což umožní přesné posouzení eliminace CR-OC se zanedbatelným vlivem absorpce nebo redistribuce.

V 8:00 15. dne, což je fáze 2 studie, bude každý jedinec podroben hemodialýze po dobu 4 hodin. Dva nezávislé simultánní vzorky krve pro měření plazmatických koncentrací oxykodonu z obou míst arteriálního přítoku (Cin) a venózního výtoku (Cout) budou odebrány ihned po zahájení hemodialýzy (t = 0) a bezprostředně po hemodialýze před vypnutím přístroje (t = 4 ). Pro všechny výpočty a modelování ODE/PDE (viz modelový diagram) budou koncentrace oxykodonu z těchto vzorků kombinovány a zprůměrovány. Poměr intradialytické extrakce oxykodonu bude vypočítán ze současně odebraných arteriálních (přítok) a venózních (výtok) plazmatických koncentrací oxykodonu vydělením jejich rozdílu koncentracemi oxykodonu v arteriální plazmě.

Ovládací prvky budou jíst denně tři lehká jídla a svačinu před spaním. Hemodialyzovaní pacienti budou jíst standardní ledvinovou dietu. Potraviny nebudou obsahovat známé inhibitory CYP2D6. Jednotlivci budou v průběhu studie digitálně abstinovat od nikotinu, kofeinu, grapefruitové šťávy a alkoholu.