Donor-Alloantigen-Reactive Regulatory T-cell (darTreg) Therapy in Renal Transplantation (The ONE Study) (DART)

Kritéria pro zařazení: (způsobilost dárce orgánů)

1. Nárok na živé dárcovství ledvin
2. Minimálně 18 let
3. Krevní skupina ABO kompatibilní s příjemcem orgánu
4. Ochota a schopnost poskytnout vzorek krve pro podprojekt The ONE Study IM (Immune Monitoring)
5. Ochota poskytnout osobní a lékařská/biologická data pro zkušební analýzu
6. Způsobilé poskytnout krev pro zdroj B buněk před darováním orgánů
7. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas*. *Pro subjekty, které nejsou schopny číst a/nebo psát, je přijatelný ústní informovaný souhlas pozorovaný nezávislým svědkem, pokud subjekt plně porozuměl ústním informacím poskytnutým zkoušejícím. Svědek by měl jménem subjektu podepsat formulář souhlasu.

Podpisem informačního listu dárce/formuláře informovaného souhlasu (DIS/ICF) dárci orgánů souhlasí s tím, že podstoupí flebotomii za účelem poskytnutí dárcovských B buněk pro produkci darTreg, poskytnutí vzorku krve pro podprojekt IM a povolení přístupu ke svým lékařským záznamům pro sběr specifických demografických a lékařských/biologických údajů pro studii.

Způsobilost příjemce orgánu:

Prospektivní příjemce transplantátu ledviny je způsobilý k zařazení do studie, pokud platí všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Chronická renální insuficience vyžadující transplantaci ledviny a schváleno pro příjem primárního aloštěpu ledviny od žijícího dárce
2. Minimálně 18 let
3. Schopnost zahájit imunosupresivní režim v protokolem specifikovaném časovém bodě
4. Ochota a schopnost účastnit se dílčích projektů The ONE Study IM a HEC (Health-Economics Subproject)
5. Adekvátní žilní přístup k podpoře leukaferézy

6. Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas*.

   • Pro pacienty, kteří nejsou schopni číst a/nebo psát, je přijatelný ústní informovaný souhlas pozorovaný nezávislým svědkem, pokud pacient plně porozuměl ústním informacím poskytnutým zkoušejícím. Svědek by měl jménem pacienta podepsat formulář souhlasu.

Kritéria vyloučení: (dárce orgánů)

Pokud potenciální dárce splňuje některé z následujících kritérií, není způsobilý pro studii:

1. Geneticky identický s potenciálním příjemcem orgánu v lokusu HLA (lidský leukocytární antigen) (neshoda 0-0-0)
2. CMV-pozitivní a darování CMV-negativnímu příjemci
3. Expozice jakýmkoli zkoumaným látkám v době darování ledviny nebo během 28 dnů před darováním ledviny
4. Jakákoli forma zneužívání návykových látek, psychiatrická porucha nebo jiný stav, který podle názoru zkoušejícího může zneplatnit komunikaci se zkoušejícím a/nebo určeným personálem studie.
5. Subjekty, které nemohou svobodně dát svůj informovaný souhlas (např. fyzické osoby v zákonném opatrovnictví).

Kritéria vyloučení (příjemce orgánu)

1. Pacient již dříve podstoupil jakoukoli jinou tkáňovou nebo orgánovou transplantaci než plánovaný transplantát ledviny
2. Známá kontraindikace k protokolem specifikovaným léčbám/lékům
3. Geneticky identický s potenciálním dárcem orgánu v lokusu HLA (lidský leukocytární antigen) (neshoda 0-0-0)
4. Stupeň PRA (panelové reaktivní protilátky) > 40 % během 6 měsíců před zařazením
5. Předchozí léčba jakýmkoli desenzibilizačním postupem (s nebo bez IVIg)
6. Současná malignita nebo malignita v anamnéze během 5 let před plánovaným vstupem do studie (s výjimkou úspěšně léčeného nemetastazujícího bazaliomu/skvamocelulárního karcinomu kůže)
7. Důkaz významné lokální nebo systémové infekce
8. HIV pozitivní, EBV negativní nebo trpící chronickou virovou hepatitidou
9. CMV-negativní a příjem ledviny od CMV-pozitivního dárce
10. Významné onemocnění jater, definované jako trvale zvýšené hladiny AST (aspartátaminotransferázy) a/nebo ALT (alaninaminotransferázy) > 2 x ULN (horní hranice normálního rozmezí)
11. Maligní nebo premaligní hematologické stavy
12. Neutrofily < 1000/μl ; trombocyty < 100 000/μl
13. Regulační T buňky jsou přítomny v periferní krvi v množství <30/µl
14. Jakýkoli nekontrolovaný zdravotní stav nebo souběžné onemocnění, které by mohlo narušovat cíle studie
15. Jakýkoli stav, který by podle úsudku vyšetřovatele vystavil subjekt nepřiměřenému riziku
16. Pokračující léčba systémovými imunosupresivy při vstupu do studie
17. Pacienti, kteří podstoupili anti-T buněčnou terapii během 30 dnů před transplantační operací
18. Účast na jiném klinickém hodnocení během studie nebo do 28 dnů před plánovaným vstupem do studie
19. Pacientky s reprodukčním potenciálem s pozitivním těhotenským testem při zařazení
20. Pacientky, které kojí
21. Všechny pacientky s reprodukčním potenciálem* POKUD není pacientka ochotna používat přijatelnou antikoncepci po dobu trvání studie, pokud si pacientka nezvolí abstinenci (rozhodne se zcela vyhnout heterosexuálnímu styku) (viz tabulka 2. Přijatelné metody antikoncepce pro ženy v reprodukčním věku Potenciál)
22. Pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou ochotni používat spolehlivou a účinnou formu antikoncepce po dobu 3 měsíců po podání darTregu
23. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické faktory, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných návštěv
24. Jakákoli forma zneužívání návykových látek, psychiatrická porucha nebo jiný stav, který podle názoru zkoušejícího může zneplatnit komunikaci se zkoušejícím a/nebo určeným personálem studie.

25. Pacienti, kteří nemohou svobodně dát svůj informovaný souhlas (např. fyzické osoby v zákonném opatrovnictví).

    • Mezi ženy s reprodukčním potenciálem patří dívky, které vstoupily do puberty, a všechny ženy, které mají dělohu a neprošly menopauzou. Menopauza je trvalý konec menstruace a plodnosti. Menopauza by měla být klinicky potvrzena ošetřujícím lékařem pacientky. Některá běžně používaná diagnostická kritéria zahrnují 1) 12měsíční spontánní amenoreu (ne amenoreu způsobenou zdravotním stavem nebo léčebnou terapií) nebo 2) pooperační amenoreu po bilaterální ooforektomii.

Vylučovací kritéria B (příjemce orgánu)

Níže jsou uvedena vylučovací kritéria, která mají být posouzena po transplantaci a před infuzí darTreg. Subjekty, které splňují kterékoli z těchto kritérií, by neměly dostat infuzi darTreg:

1. Nepřijatelný produkt darTreg.
2. Opožděná funkce štěpu (vyžadující po transplantaci dialýzu).
3. Požadavek suplementace kyslíkem k udržení kapilární saturace kyslíkem > 95 %.
4. Jakékoli zdravotní nebo technické komplikace (např. infarkt myokardu, únik moči, dehiscence rány, zápal plic, přetrvávající horečky atd.), které by podle úsudku zkoušejících nebo odpovědného lékaře vystavily subjekt nepřiměřenému riziku.-