Neoadjuvantní MEDI 4736 +/- Tremelimumab u lokálně pokročilého renálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Rentgenový průkaz renálního karcinomu (jakéhokoli histologického podtypu) bez průkazu vzdáleného metastatického onemocnění
• Pacienti musí mít klinické stadium T2b-4 a/nebo onemocnění N1, M0
• Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. HIPAA)) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (≥ 1500 na mm3)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (≥ 100 000 na mm3)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se zadavatelem studie.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
  • Rychlost glomerulární filtrace > 40 ml/min/1,73 m2 podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo clearance kreatininu > 50 ml/min podle 24hodinového sběru moči:
  • Odhadovaná clearance kreatininu (Clcr) v ml/min podle Cockcroft-Gaulta (C-G): {[140 – věk (roky)]× hmotnost (kg)}/{72× sérový kreatinin (mg/dl)} × 0,85 pro ženy pacientů
• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie). Předchozí zápis do současného studia.
• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 30 dnů.
• Předchozí systémová protinádorová terapie jakéhokoli druhu pro RCC, včetně, ale bez omezení, jakéhokoli schváleného činidla nebo jakékoli předchozí léčby inhibitorem PD1 nebo PD-L1 včetně durvalumabu. Žádná předchozí léčba imunoterapií pro jakoukoli malignitu včetně cytokinů, protinádorové vakcíny, aktivátoru T-buněk, kostimulátoru nebo inhibitoru imunitního kontrolního bodu.
• Důkaz metastatického renálního karcinomu při zobrazování a/nebo biopsii. Je povoleno postižení regionálních lymfatických uzlin.

• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený z elektrokardiogramu (EKG) pomocí Fridericiovy korekce (QTcF).

  • A. Při screeningu bude získáno jediné EKG, na kterém musí být QTcF < 470 ms. V případě klinicky významných abnormalit EKG, včetně hodnoty QTcF > 470 ms, by měly být během krátké doby (např. 30 minut) získány 2 další 12svodové EKG k potvrzení nálezu.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Hypersenzitivita na tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako >160/90 mmHg navzdory lékařské léčbě), nestabilní angina pectoris (vyžadující nitráty), srdeční arytmie (NEZAhrnuje kontrolovanou síň fibrilace), aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C (detekovatelná RNA) nebo viru lidské imunodeficience (HIV), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožení schopnosti subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu

• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce

  • Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny.
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty
• Subjekty se známým HIV, aktivní hepatitidou B nebo aktivní hepatitidou C (detekovatelná RNA). HIV pozitivní jedinci na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní z důvodu potenciálu farmakokinetických interakcí s durvalumabem a/nebo tremelimumabem. Navíc jsou tito jedinci při léčbě imunosupresivní terapií vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie