Neoadiuvante MEDI 4736 +/- Tremelimumab nel carcinoma a cellule renali localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Evidenza radiografica di carcinoma a cellule renali (qualsiasi sottotipo istologico) senza evidenza di malattia metastatica a distanza
• I pazienti devono avere una malattia in stadio clinico T2b-4 e/o N1, M0
• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. HIPAA)) ottenuti dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (≥ 1500 per mm3)
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (≥100.000 per mm3)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con lo sponsor dello studio.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • Tasso di filtrazione glomerulare > 40 ml/min/1,73 m2 come stimato dalla formula di Cockcroft-Gault o clearance della creatinina > 50 ml/min come determinato dalla raccolta delle urine delle 24 ore:
  • Stima della clearance della creatinina (Clcr) in mL/min secondo Cockcroft-Gault (C-G): {[140 - età (anni)]× peso (kg)}/{72 × creatinina sierica (mg/dL)} ×0,85 per le donne pazienti
• I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, in post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio). Precedente iscrizione al presente studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni.
• Precedente terapia antitumorale sistemica di qualsiasi tipo per RCC, incluso ma non limitato a qualsiasi agente approvato o qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1 incluso durvalumab. Nessun precedente trattamento con immunoterapia per qualsiasi tumore maligno inclusi citochine, vaccino antitumorale, attivatore di cellule T, co-stimolatore o inibitore del checkpoint immunitario.
• Evidenza di carcinoma a cellule renali metastatico all'imaging e/o alla biopsia. È consentito il coinvolgimento dei linfonodi regionali.

• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da un elettrocardiogramma (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF).

  • UN. Allo Screening si otterrà un singolo ECG in cui il QTcF deve essere <470 ms. In caso di anomalie ECG clinicamente significative, compreso un valore QTcF >470 ms, è necessario eseguire 2 ulteriori ECG a 12 derivazioni in un breve periodo (p. es., 30 minuti) per confermare il reperto.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni.
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o a qualsiasi eccipiente
• Storia di ipersensibilità al tremelimumab o a qualsiasi eccipiente
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata (definita come >160/90 mmHg nonostante la terapia medica), angina pectoris instabile (che richiede nitrati), aritmia cardiaca (NON inclusa la fibrillazione), ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite acuta o cronica B, epatite C (RNA rilevabile) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero rispetto dei requisiti dello studio o compromettere la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab

• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite

  • Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio.
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
• Soggetti con HIV noto, epatite B attiva o epatite C attiva (RNA rilevabile). I soggetti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con durvalumab e/o tremelimumab. Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia immunosoppressiva.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio