Studie S-033188 (Baloxavir Marboxil) ve srovnání s placebem nebo oseltamivirem u jinak zdravých pacientů s chřipkou (CAPSTONE 1)

Experimentální: Dospělí: Baloxavir Marboxil

Účastníci ve věku 20 až 64 let dostanou dvě nebo čtyři 20mg tablety baloxavir marboxil perorálně v den 1 a jednu tobolku oseltamiviru s placebem perorálně dvakrát denně (BID) ve dnech 1 až 5.

Lék: Baloxavir Marboxil

2 až 4 x 20 mg tablety užívané perorálně

Ostatní jména:

• S-033188

Lék: Placebo do Oseltamiviru

Placebo tobolky odpovídající tobolkám oseltamiviru 75 mg

Aktivní komparátor: Dospělí: Oseltamivir

Účastníci ve věku 20 až 64 let dostanou 75 mg oseltamiviru dvakrát denně ve dnech 1 až 5 a dvě nebo čtyři tablety baloxavir marboxil s placebem v den 1.

Lék: Placebo k Baloxavir Marboxil

2 až 4 x 20 mg tablety užívané perorálně

Lék: Oseltamivir

75 mg tobolky užívané perorálně

Ostatní jména:

• Tamiflu®

Komparátor placeba: Dospělí: Placebo

Účastníci ve věku 20 až 64 let dostanou dvě nebo čtyři tablety s placebem baloxavir marboxil v den 1 a jednu tobolku placeba oseltamivir perorálně dvakrát denně ve dnech 1 až 5.

Lék: Placebo do Oseltamiviru

Placebo tobolky odpovídající tobolkám oseltamiviru 75 mg

Lék: Placebo k Baloxavir Marboxil

2 až 4 x 20 mg tablety užívané perorálně

Experimentální: Dospívající: Baloxavir Marboxil

Účastníci ve věku 12 až 19 let obdrží dvě nebo čtyři tablety baloxavir marboxil 20 mg v den 1.

Lék: Baloxavir Marboxil

2 až 4 x 20 mg tablety užívané perorálně

Ostatní jména:

• S-033188

Komparátor placeba: Adolescenti: Placebo

Účastníci ve věku 12 až 19 let obdrží dvě nebo čtyři tablety baloxavir marboxil s placebem v den 1.

Lék: Placebo k Baloxavir Marboxil

2 až 4 x 20 mg tablety užívané perorálně

Čas do zmírnění příznaků u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky).

Doba do zmírnění symptomů byla definována jako doba od začátku studijní léčby do doby, kdy všech sedm symptomů souvisejících s chřipkou bylo účastníkem hodnoceno jako nepřítomné (0) nebo mírné (1) po dobu alespoň 21,5 hodiny.

Doba do zmírnění symptomů byla analyzována pomocí Kaplan-Meierovy (KM) metody; účastníci, kteří nezaznamenali zmírnění symptomů, byli cenzurováni v posledním časovém bodě pozorování.

Doba do zmírnění příznaků u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky).

Doba do zmírnění symptomů byla definována jako doba od začátku studijní léčby do doby, kdy všech sedm symptomů souvisejících s chřipkou bylo účastníkem hodnoceno jako nepřítomné (0) nebo mírné (1) po dobu alespoň 21,5 hodiny.

Doba do zmírnění symptomů byla analyzována pomocí Kaplan-Meierovy (KM) metody; účastníci, kteří nezaznamenali zmírnění symptomů, byli cenzurováni v posledním časovém bodě pozorování.

Procento účastníků s pozitivním titrem viru chřipky v každém časovém bodě u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Titr viru byl kvantifikován z nasofaryngeálních výtěrů (nebo výtěrů z krku, pokud výtěr z nosohltanu nebyl proveditelný) metodami tkáňových kultur. Pozitivní titr chřipkového viru byl definován jako titr viru ne menší než spodní limit kvantifikace (0,7 log10 50% infekční dávky tkáňové kultury (TCID50/ml) mezi titry hodnocenými na titr viru ve dnech 2, 3, 4, 5, 6 a 9.

Procento účastníků s pozitivním titrem viru chřipky v každém časovém bodě u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Titr viru byl kvantifikován z nasofaryngeálních výtěrů (nebo výtěrů z krku, pokud výtěr z nosohltanu nebyl proveditelný) metodami tkáňových kultur. Pozitivní titr chřipkového viru byl definován jako titr viru ne menší než spodní limit kvantifikace (0,7 log10 50% infekční dávky tkáňové kultury (TCID50/ml) mezi titry hodnocenými na titr viru ve dnech 2, 3, 4, 5, 6 a 9.

Procento účastníků s pozitivním virem chřipky podle RT-PCR v každém časovém bodě u účastníků randomizovaných k baloxaviru nebo placebu

Ribonukleová kyselina (RNA) viru chřipky byla kvantifikována z nasofaryngeálních výtěrů (nebo výtěrů z krku, pokud výtěr z nosohltanu nebyl proveditelný). Procento účastníků s detekovatelnou virovou RNA (2,05 pro chřipku A a 2,83 pro chřipku B log1₀ virových částic/ml) mezi hodnocenými měřeno pomocí reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) ve dnech 2, 3, 4, 5, 6 a 9.

Procento účastníků s pozitivním virem chřipky podle RT-PCR v každém časovém bodě u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

RNA viru chřipky byla kvantifikována z nasofaryngeálních výtěrů (nebo výtěrů z krku, pokud výtěr z nosohltanu nebyl proveditelný). Procento účastníků s detekovatelnou virovou RNA (2,05 pro chřipku A a 2,83 pro chřipku B log1₀ virových částic/ml) mezi hodnocenými měřeno pomocí reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR) ve dnech 2, 3, 4, 5, 6 a 9.

Změna od výchozí hodnoty v titru viru v každém časovém bodě u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Titr viru byl kvantifikován z nasofaryngeálních výtěrů (nebo výtěrů z krku, pokud výtěr z nosohltanu nebyl proveditelný) metodami tkáňových kultur.

Pokud byl titr viru nižší než spodní limit kvantifikace, titr viru byl připočten 0,7 (TCID50/ml).

Změna od výchozí hodnoty v titru viru v každém časovém bodě u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Titr viru byl kvantifikován z nasofaryngeálních výtěrů (nebo výtěrů z krku, pokud výtěr z nosohltanu nebyl proveditelný) metodami tkáňových kultur.

Pokud byl titr viru nižší než spodní limit kvantifikace, titr viru byl připočten 0,7 (TCID50/ml).

Změna od výchozí hodnoty virové RNA (RT-PCR) v každém časovém bodě u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Pro kvantifikaci viru byly získány výtěry z nosohltanu (nebo výtěry z krku, pokud výtěr z nosu a hltanu nebyl proveditelný). RNA viru se měří pomocí reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR).

Změna od výchozí hodnoty virové RNA (RT-PCR) v každém časovém bodě u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Pro kvantifikaci viru byly získány výtěry z nosohltanu (nebo výtěry z krku, pokud výtěr z nosu a hltanu nebyl proveditelný). RNA viru byla měřena pomocí reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR).

Oblast pod křivkou (AUC) upravená podle výchozí hodnoty titru viru chřipky u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Tento koncový bod byl definován jako AUC změny od základní linie v titru viru ode dne 1 do dne 9. AUC byla vypočtena pomocí lichoběžníkového způsobu.

Plocha pod křivkou (AUC) upravená podle výchozí hodnoty titru viru chřipky u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Tento koncový bod byl definován jako AUC změny od základní linie v titru viru ode dne 1 do dne 9. AUC byla vypočtena pomocí lichoběžníkového způsobu.

Oblast pod křivkou (AUC) upravená podle výchozí hodnoty RNA viru chřipky u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Tento koncový bod byl definován jako AUC změny od výchozí hodnoty v množství virové RNA (RT-PCR) ode dne 1 do dne 9. AUC byla vypočtena pomocí lichoběžníkového způsobu.

Oblast pod křivkou (AUC) upravená podle výchozí hodnoty RNA viru chřipky u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Tento koncový bod byl definován jako AUC změny od výchozí hodnoty v množství virové RNA (RT-PCR) ode dne 1 do dne 9. AUC byla vypočtena pomocí lichoběžníkového způsobu.

Doba do zastavení vylučování viru určená titrem viru u účastníků randomizovaných k baloxaviru nebo placebu

Doba do zastavení šíření viru titrem viru byla definována jako doba mezi zahájením studie a prvním okamžikem, kdy byl titr viru pod hranicí detekce (0,7 log10[TCID50/ml]). Medián a 95% interval spolehlivosti (CI) pro čas do zastavení šíření viru stanovený titrem viru byl analyzován pomocí Kaplan-Meierovy (KM) metody; účastníci, jejichž titr viru nedosáhl zastavení do posledního časového bodu pozorování, byli v tomto časovém bodě považováni za cenzurované.

Doba do zastavení vylučování viru určená titrem viru u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Doba do zastavení šíření viru titrem viru byla definována jako doba mezi zahájením studie a prvním okamžikem, kdy byl titr viru pod hranicí detekce (0,7 log10[TCID50/ml]). Doba do zastavení vylučování viru stanovená titrem viru byla analyzována pomocí Kaplan-Meierovy (KM) metody; účastníci, jejichž titr viru nedosáhl zastavení do posledního časového bodu pozorování, byli v tomto časovém bodě považováni za cenzurované.

Doba do zastavení vylučování viru určená virovou RNA u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Doba do zastavení šíření viru pomocí RT-PCR byla definována jako doba mezi zahájením studijní léčby a prvním okamžikem, kdy byla virová RNA pod limitem detekce měřeným RT-PCR.

Doba do zastavení šíření viru pomocí RT-PCR byla analyzována pomocí KM metody; účastníci, jejichž virová RNA nedosáhla zastavení do posledního časového bodu pozorování, byli v tomto časovém bodě považováni za cenzurované.

Doba do zastavení vylučování viru určená virovou RNA u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Doba do zastavení šíření viru pomocí RT-PCR byla definována jako doba mezi zahájením studijní léčby a prvním okamžikem, kdy byla virová RNA pod limitem detekce měřeným RT-PCR.

Doba do zastavení šíření viru pomocí RT-PCR byla analyzována pomocí KM metody; účastníci, jejichž virová RNA nedosáhla zastavení do posledního časového bodu pozorování, byli v tomto časovém bodě považováni za cenzurované.

Procento účastníků, jejichž symptomy byly zmírněny v každém časovém bodě, u účastníků randomizovaných k baloxaviru nebo placebu

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky). Zmírnění symptomů bylo definováno jako všech sedm symptomů souvisejících s chřipkou hodnocených účastníkem jako nepřítomné (0) nebo mírné (1) .

Procento účastníků, jejichž příznaky byly v každém časovém bodě zmírněny, u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky). Zmírnění symptomů bylo definováno jako všech sedm symptomů souvisejících s chřipkou hodnocených účastníkem jako nepřítomné (0) nebo mírné (1) .

Čas do zmírnění čtyř systémových příznaků u účastníků randomizovaných k baloxaviru nebo placebu

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky).

Doba do zmírnění 4 systémových příznaků byla definována jako doba mezi zahájením studijní léčby a dobou, kdy všechny 4 systémové příznaky (bolesti hlavy, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) byly účastníkem hodnoceny jako 0 (Žádné) nebo 1 (Mírné) po dobu alespoň 21,5 hodiny.

Doba do zmírnění 4 systémových symptomů byla analyzována pomocí KM metod; účastníci, kteří nezaznamenali zmírnění symptomů, byli cenzurováni v posledním časovém bodě pozorování.

Doba do zmírnění čtyř systémových příznaků u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky).

Doba do zmírnění 4 systémových příznaků byla definována jako doba mezi zahájením studijní léčby a dobou, kdy všechny 4 systémové příznaky (bolesti hlavy, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) byly účastníkem hodnoceny jako 0 (Žádné) nebo 1 (Mírné) po dobu alespoň 21,5 hodiny.

Doba do zmírnění 4 systémových symptomů byla analyzována pomocí KM metod; účastníci, kteří nezaznamenali zmírnění symptomů, byli cenzurováni v posledním časovém bodě pozorování.

Čas do zmírnění tří respiračních příznaků u účastníků randomizovaných k baloxaviru nebo placebu

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky). Doba do zmírnění 3 respiračních symptomů byla definována jako doba od začátku studijní léčby do doby, kdy všechny 3 respirační symptomy (kašel, bolest v krku a ucpaný nos) byly účastníkem hodnoceny jako nepřítomné (0) nebo mírné (1 ) po dobu nejméně 21,5 hodiny.

Doba do zmírnění 3 respiračních symptomů byla analyzována pomocí KM metody; účastníci, kteří nezaznamenali zmírnění symptomů, byli cenzurováni v posledním časovém bodě pozorování.

Doba do zmírnění tří respiračních příznaků u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky). Doba do zmírnění 3 respiračních symptomů byla definována jako doba od začátku studijní léčby do doby, kdy všechny 3 respirační symptomy (kašel, bolest v krku a ucpaný nos) byly účastníkem hodnoceny jako nepřítomné (0) nebo mírné (1 ) po dobu nejméně 21,5 hodiny.

Doba do zmírnění 3 respiračních symptomů byla analyzována pomocí KM metody; účastníci, kteří nezaznamenali zmírnění symptomů, byli cenzurováni v posledním časovém bodě pozorování.

Změna od výchozí hodnoty ve složeném skóre symptomů v každém časovém bodě u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky).

Složené skóre příznaků je celkové skóre 7 příznaků chřipky podle hodnocení účastníka a pohybuje se od 0 do 21.

Změna od výchozí hodnoty ve složeném skóre symptomů v každém časovém bodě u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky).

Složené skóre příznaků je celkové skóre 7 příznaků chřipky podle hodnocení účastníka a pohybuje se od 0 do 21.

Doba do vymizení horečky u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Doba do ústupu horečky byla definována jako doba mezi zahájením studijní léčby a ústupem horečky. Vymizení horečky bylo definováno jako doba, kdy se teplota v podpaží, kterou si účastník sám naměřil, snížila na méně než 37ºC a udržovala se na nižší než 37ºC po dobu alespoň 12 hodin.

Doba do vymizení horečky byla analyzována pomocí KM metod; účastníci, kteří nezažili ústup horečky do posledního časového bodu pozorování, byli v tomto časovém bodě cenzurováni.

Doba do vymizení horečky u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Doba do ústupu horečky byla definována jako doba mezi zahájením studijní léčby a ústupem horečky. Vymizení horečky bylo definováno jako doba, kdy se teplota v podpaží, kterou si účastník sám naměřil, snížila na méně než 37ºC a udržovala se na nižší než 37ºC po dobu alespoň 12 hodin.

Doba do vymizení horečky byla analyzována pomocí KM metod; účastníci, kteří nezažili ústup horečky do posledního časového bodu pozorování, byli v tomto časovém bodě cenzurováni.

Procento účastníků hlásících normální teplotu v každém časovém bodě u účastníků randomizovaných k baloxaviru nebo placebu

Definováno jako procento pacientů, jejichž axilární teplota klesla na méně než 37ºC po zahájení studijní léčby.

Procento účastníků hlásících normální teplotu v každém časovém bodě u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Definováno jako procento pacientů, jejichž axilární teplota klesla na méně než 37ºC po zahájení studijní léčby.

Tělesná teplota v každém časovém bodě u účastníků randomizovaných na baloxavir nebo placebo

Vlastní měření axilární teploty účastníka pomocí elektronického teploměru.

Tělesná teplota v každém časovém bodě u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Vlastní měření axilární teploty účastníka pomocí elektronického teploměru.

Doba do zmírnění jednotlivých příznaků u účastníků randomizovaných k baloxaviru nebo placebu

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky).

Doba do zmírnění každého symptomu byla definována jako doba od začátku léčby do začátku časového období, kdy byl individuální symptom hodnocen účastníkem jako 0 (žádný) nebo 1 (mírný) po dobu alespoň 21,5 hodiny .

Doba do zmírnění jednotlivých příznaků u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Účastníci hodnotili závažnost sedmi příznaků souvisejících s chřipkou (kašel, bolest v krku, bolest hlavy, ucpaný nos, horečka nebo zimnice, bolesti svalů nebo kloubů a únava) na 4bodové škále (0 znamená žádné příznaky, 1 mírné příznaky, 2 středně závažné příznaky a 3 závažné příznaky).

Doba do zmírnění každého symptomu byla definována jako doba od začátku léčby do začátku časového období, kdy byl individuální symptom hodnocen účastníkem jako 0 (žádný) nebo 1 (mírný) po dobu alespoň 21,5 hodiny .

Čas k návratu ke zdravotnímu stavu před chřipkou u účastníků randomizovaných k baloxaviru nebo placebu

Účastníci byli požádáni, aby zaznamenali svůj zdravotní stav před chřipkou na stupnici od 0 (nejhorší možné zdraví) do 10 (normální zdravotní stav [pro někoho ve vašem věku a vašem zdravotním stavu]) a svůj zdravotní stav každý den po zahájení studijní léčby na stejném měřítko. Návrat ke zdravotnímu stavu před chřipkou byl definován jako doba od zahájení studijní léčby do prvního okamžiku, kdy bylo skóre zdravotního stavu stejné nebo vyšší než skóre zdravotního stavu před chřipkou.

Doba do návratu k předchřipkovému zdravotnímu stavu byla analyzována pomocí metod KM; účastníci s menším počtem na stupnici pro zdravotní stav v posledním časovém bodě pozorování byli v tomto časovém bodě cenzurováni.

Čas k návratu do zdravotního stavu před chřipkou u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Účastníci byli požádáni, aby zaznamenali svůj zdravotní stav před chřipkou na stupnici od 0 (nejhorší možné zdraví) do 10 (normální zdravotní stav [pro někoho ve vašem věku a vašem zdravotním stavu]) a svůj zdravotní stav každý den po zahájení studijní léčby na stejném měřítko. Návrat ke zdravotnímu stavu před chřipkou byl definován jako doba od zahájení studijní léčby do prvního okamžiku, kdy bylo skóre zdravotního stavu stejné nebo vyšší než skóre zdravotního stavu před chřipkou.

Doba do návratu k předchřipkovému zdravotnímu stavu byla analyzována pomocí metod KM; účastníci s menším počtem na stupnici pro zdravotní stav v posledním časovém bodě pozorování byli v tomto časovém bodě cenzurováni.

Procento účastníků s komplikacemi souvisejícími s chřipkou u účastníků randomizovaných k baloxaviru nebo placebu

Procento účastníků, kteří zaznamenali každou komplikaci související s chřipkou (hospitalizaci, úmrtí, sinusitidu, zánět středního ucha, bronchitidu a radiologicky potvrzenou pneumonii) jako nežádoucí příhodu po zahájení studijní léčby.

Procento účastníků s komplikacemi souvisejícími s chřipkou u dospělých randomizovaných na baloxavir nebo oseltamivir

Procento účastníků, kteří zaznamenali každou komplikaci související s chřipkou (hospitalizaci, úmrtí, sinusitidu, zánět středního ucha, bronchitidu a radiologicky potvrzenou pneumonii) jako nežádoucí příhodu po zahájení studijní léčby.

Procento účastníků s nežádoucími příhodami (AE)