Utomilumab, cetuximab a irinotekan hydrochlorid v léčbě pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzený metastatický kolorektální karcinom
• Pacienti musí mít nádor divokého typu nebo mutovaný RAS známý před zařazením
• U pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem došlo po alespoň jedné linii chemoterapie na bázi fluorouracilu (5-FU) k progresi
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií irRECIST pro část 2 (rozšíření dávky)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1 000/ul)
• Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/L (75000/L)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (>= 5,0 mmol/l)
• Pacienti musí být nezávislí na transfuzi (tj. po dobu nejméně 14 dnů před screeningem nesmí být podávány žádné transfuze krevních produktů)
• Sérový kreatinin < 2 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu > 30 ml/min, jak je vypočteno pomocí standardní metody pro danou instituci
• Celkový sérový bilirubin < 1,5 x ULN, pokud pacient nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom
• Aspartát a alaninaminotransferáza (AST a ALT) < 3 x ULN
• Ejekční frakce levé komory (LVEF), která je vyšší než 40 %, nebo nepřítomnost klasifikace New York Heart Association (NYHA) vyšší než fáze II městnavého srdečního selhání
• Vyřešené akutní účinky jakékoli předchozí terapie na výchozí závažnost nebo stupeň =< 2 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) verze (v.) 4.03 s výjimkou nežádoucích příhod (AE), které podle posouzení zkoušejícího nepředstavují bezpečnostní riziko
• Těhotenský test v séru nebo moči (u žen ve fertilním věku) negativní při screeningu a při vstupní návštěvě (před tím, než pacientka dostane hodnocený přípravek)

• Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku a s rizikem těhotenství musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce přidělené léčby. Pacientky, které nejsou ve fertilním věku (permanentně sterilizované nebo postmenopauzální, tj. splňují alespoň jedno z následujících kritérií):

  • podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii; nebo
  • Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků; nebo
  • Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; stav může být potvrzen tím, že hladina sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) je v laboratorním referenčním rozmezí pro ženy po menopauze
• Pacienti s kolorektálním karcinomem s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H) museli před zařazením do této studie dostat schválenou látku cílenou na PD-1
• Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že pacient byl informován o všech souvisejících aspektech studie
• Spolusouhlas pro protokol LAB10-0982
• Ochota a schopnost dodržovat ve studii plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další postupy

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známými symptomatickými mozkovými metastázami vyžadujícími steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí nebo dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zahájením studijní medikace, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní
• Pacient podstoupil jakoukoli léčbu specifickou pro kontrolu nádoru do 3 týdnů po podání dávky nebo léčbu zkoumanými léky a cytotoxickými látkami během 5 poločasů nebo 3 týdnů, podle toho, co je kratší
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory komplexu CYP3A4. Seznamy obsahující léky a látky známé nebo s potenciálem interagovat s izoenzymy CYP3A4
• Předchozí léčba sloučeninou se stejným mechanismem jako PF-05082566 (imunomodulace 4-1BB)
• Velký chirurgický zákrok do 28 dnů od zahájení studijní léčby
• Radiační terapie do 14 dnů od zahájení studijní léčby
• Autoimunitní poruchy (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, sklerodermie, systémový lupus erythematodes) a další onemocnění, která oslabují nebo narušují imunitní systém, s výjimkou pacientů, kteří mají psoriázu 1. stupně (v remisi nebo kontrolovanou topickými steroidy) nebo mírný stupeň autoimunitní tyreoiditidy, jsou kontrolovány léky
• Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce včetně hepatitidy B (HBV), hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (AIDS) (testování na HIV není vyžadováno)
• Nestabilní nebo závažné souběžné zdravotní stavy v předchozích 6 měsících, např. pankreatitida, těžká/nestabilní angina pectoris, prodloužený QT interval korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 470 ms (vypočteno jako průměr z trojitých měření, odebraných s odstupem ne delším než 2 minuty, a žádná anamnéza torsades de pointes nebo symptomatická korigovaná QT [QTc] abnormalita), symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu a/nebo plicní hypertenze, pokračující udržovací léčba život ohrožující ventrikulární arytmie, mrtvice a nekontrolované velké záchvatové poruchy
• Souběžná aktivní malignita jiná než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ děložního čípku
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti s intolerancí nebo kteří měli závažnou alergickou nebo anafylaktickou reakci na protilátky nebo infuzní terapeutické proteiny nebo pacienti, kteří měli závažnou alergickou nebo anafylaktickou reakci na kteroukoli z látek obsažených ve studovaném léku (včetně pomocných látek)
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie