Utomilumab, cetuximab et chlorhydrate d'irinotécan dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer colorectal métastatique confirmé histologiquement et/ou cytologiquement
• Les patients doivent avoir un statut tumoral RAS de type sauvage ou muté connu avant l'inscription
• Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ont progressé après au moins une ligne de chimiothérapie à base de fluorouracile (5-FU)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères irRECIST pour la partie 2 (extension de dose)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1 000/uL)
• Numération plaquettaire >= 75 x 10^9/L (75000/L)
• Hémoglobine >= 8,0 g/dL (>= 5,0 mmol/L)
• Les patients doivent être indépendants des transfusions (c.-à-d. aucune transfusion de produits sanguins pendant une période d'au moins 14 jours avant le dépistage)
• Créatinine sérique < 2 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance estimée de la créatinine > 30 ml/min, telle que calculée à l'aide de la méthode standard de l'établissement
• Bilirubine sérique totale < 1,5 x LSN, sauf si le patient a documenté le syndrome de Gilbert
• Aspartate et Alanine Aminotransférase (AST et ALT) < 3 x LSN
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure à 40 %, ou absence de classification de la New York Heart Association (NYHA) supérieure à l'insuffisance cardiaque congestive de stade II
• Effets aigus résolus de tout traitement antérieur jusqu'à la gravité ou le grade de base = < 2 Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version (v.) 4.03, sauf pour les événements indésirables (EI) ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur
• Test de grossesse sérique ou urinaire (pour les femmes en âge de procréer) négatif lors du dépistage et lors de la visite de référence (avant que la patiente ne reçoive le produit expérimental)

• Les patients masculins et féminins en âge de procréer et à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement assigné. Patientes qui ne sont pas en âge de procréer (stérilisées en permanence ou ménopausées ; c'est-à-dire qui répondent à au moins un des critères suivants) :

  • Avoir subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale ; ou
  • Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée ; ou
  • Statut post-ménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; le statut peut être confirmé en ayant un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage de référence du laboratoire pour les femmes ménopausées
• Les patients atteints d'un cancer colorectal à haute instabilité microsatellite (MSI-H) doivent avoir reçu un agent ciblé PD-1 approuvé avant de s'inscrire à cet essai
• Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude
• Co-consentement pour le protocole LAB10-0982
• Volonté et capacité à se conformer aux visites programmées de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils sont asymptomatiques ou ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant le début du traitement à l'étude, ont interrompu le traitement par corticoïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement stables
• Le patient a reçu un traitement spécifique pour le contrôle de la tumeur dans les 3 semaines suivant l'administration, ou pour les médicaments expérimentaux et les agents cytotoxiques, dans les 5 demi-vies ou 3 semaines, selon la période la plus courte
• Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du complexe CYP3A4. Listes comprenant des médicaments et des substances connues ou susceptibles d'interagir avec les isoenzymes CYP3A4
• Traitement antérieur avec un composé du même mécanisme que PF-05082566 (immunomodulation de 4-1BB)
• Chirurgie majeure dans les 28 jours suivant le début du traitement à l'étude
• Radiothérapie dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude
• Maladies auto-immunes (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie, lupus érythémateux disséminé) et autres maladies qui compromettent ou altèrent le système immunitaire, à l'exception des patients atteints de psoriasis de grade 1 (en rémission ou contrôlé par des stéroïdes topiques) ou d'un degré léger de thyroïdite auto-immune qui sont contrôlés avec des médicaments
• Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, y compris l'hépatite B (VHB), l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) (le test de dépistage du VIH n'est pas requis)
• Conditions médicales concomitantes instables ou graves au cours des 6 derniers mois, par exemple pancréatite, angine de poitrine sévère/instable, intervalle QT prolongé corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec (calculé comme la moyenne des lectures en triple, prises à 2 minutes d'intervalle maximum, et aucun antécédent de torsades de pointes ou d'anomalie symptomatique de l'intervalle QT corrigé [QTc]), insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde et/ou hypertension pulmonaire, traitement d'entretien en cours pour l'arythmie ventriculaire potentiellement mortelle, l'accident vasculaire cérébral et les troubles épileptiques majeurs non contrôlés
• Tumeur maligne active concomitante autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ du col de l'utérus
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Patients présentant une intolérance ou ayant eu une réaction allergique ou anaphylactique sévère aux anticorps ou aux protéines thérapeutiques perfusées, ou patients ayant eu une réaction allergique ou anaphylactique sévère à l'une des substances incluses dans le médicament à l'étude (y compris les excipients)
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude