Utomilumab, cetuximab y clorhidrato de irinotecán en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente o citológicamente.
• Los pacientes deben tener un estado de tumor RAS de tipo salvaje o mutado conocido antes de la inscripción
• Los pacientes con cáncer colorrectal metastásico han progresado después de al menos una línea de quimioterapia basada en fluorouracilo (5-FU).
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios irRECIST para la parte 2 (expansión de dosis)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L (1000/uL)
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L (75000/L)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (>= 5,0 mmol/L)
• Los pacientes deben ser independientes de las transfusiones (es decir, sin transfusiones de productos sanguíneos durante un período de al menos 14 días antes de la selección)
• Creatinina sérica < 2 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado > 30 ml/min calculado utilizando el método estándar de la institución
• Bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN, a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado
• Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) < 3 x LSN
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) superior al 40 %, o la ausencia de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la etapa II
• Se resolvieron los efectos agudos de cualquier terapia previa hasta la gravedad o el grado inicial = < 2 Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) versión (v.) 4.03, excepto los eventos adversos (EA) que no constituyen un riesgo de seguridad a juicio del investigador
• Prueba de embarazo en suero u orina (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección y en la visita inicial (antes de que el paciente pueda recibir el producto en investigación)

• Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento asignado. Pacientes mujeres que no están en edad fértil (permanentemente esterilizadas o posmenopáusicas; es decir, cumplen al menos uno de los siguientes criterios):

  • Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral; o
  • Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada; o
  • Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica; el estado puede confirmarse teniendo un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero dentro del rango de referencia del laboratorio para mujeres posmenopáusicas
• Los pacientes con cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) deben haber recibido un agente dirigido a PD-1 aprobado antes de inscribirse en este ensayo.
• Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio
• Co-consentimiento para protocolo LAB10-0982
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos

Criterio de exclusión:

• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si son asintomáticos o si completaron su tratamiento y se recuperaron de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del inicio de la medicación del estudio, si suspendieron el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables
• El paciente ha recibido algún tratamiento específico para el control del tumor dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación, o para fármacos en investigación y agentes citotóxicos, dentro de las 5 vidas medias o 3 semanas, lo que sea más corto.
• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores potentes del complejo CYP3A4. Listas que incluyen medicamentos y sustancias conocidas o con el potencial de interactuar con las isoenzimas CYP3A4
• Terapia previa con un compuesto del mismo mecanismo que PF-05082566 (inmunomodulación de 4-1BB)
• Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Radioterapia dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Trastornos autoinmunes (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerodermia, lupus eritematoso sistémico) y otras enfermedades que comprometen o deterioran el sistema inmunitario, excepto pacientes que tienen psoriasis de grado 1 (en remisión o controlada con esteroides tópicos) o grado leve de tiroiditis autoinmune que se controlan con medicamentos
• Infección bacteriana, fúngica o viral activa y clínicamente significativa, incluida la hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (no se requiere prueba de VIH)
• Afecciones médicas concurrentes inestables o graves en los 6 meses anteriores, por ejemplo, pancreatitis, angina grave/inestable, intervalo QT prolongado corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (calculado como promedio de lecturas por triplicado, tomadas con no más de 2 minutos de diferencia, y sin antecedentes de torsades de pointes o anomalía del QT corregido sintomático [QTc]), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio y/o hipertensión pulmonar, terapia de mantenimiento en curso para arritmia ventricular potencialmente mortal, accidente cerebrovascular y trastorno convulsivo mayor no controlado
• Neoplasia maligna activa concurrente que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ del cuello uterino
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con intolerancia o que hayan tenido una reacción alérgica o anafiláctica grave a los anticuerpos o a las proteínas terapéuticas infundidas, o pacientes que hayan tenido una reacción alérgica o anafiláctica grave a cualquiera de las sustancias incluidas en el fármaco del estudio (incluidos los excipientes)
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, que incluye ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio