Utomilumab, Cetuximab und Irinotecan-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch und/oder zytologisch bestätigten metastasierten Darmkrebs haben
• Patienten müssen einen Wildtyp- oder mutierten RAS-Tumorstatus haben, der vor der Aufnahme bekannt ist
• Patienten mit metastasiertem Darmkrebs haben nach mindestens einer Chemotherapie auf Fluorouracil (5-FU)-Basis Fortschritte gemacht
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den irRECIST-Kriterien für Teil 2 (Dosiserweiterung) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1.000/µL)
• Thrombozytenzahl >= 75 x 10^9/L (75000/L)
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl (>= 5,0 mmol/l)
• Die Patienten müssen transfusionsunabhängig sein (d. h. keine Transfusionen von Blutprodukten für einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen vor dem Screening).
• Serumkreatinin < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, berechnet nach dem Standardverfahren der Einrichtung
• Gesamtserumbilirubin < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom
• Aspartat- und Alanin-Aminotransferase (AST und ALT) < 3 x ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), die größer als 40 % ist, oder das Fehlen einer Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) von kongestiver Herzinsuffizienz größer als Stadium II
• Behobene akute Wirkungen einer vorherigen Therapie bis zum Ausgangsschweregrad oder -grad = < 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v.) 4.03, mit Ausnahme von unerwünschten Ereignissen (AEs), die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen
• Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) negativ beim Screening und beim Baseline-Besuch (bevor die Patientin das Prüfprodukt erhalten kann)

• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und mit einem Risiko für eine Schwangerschaft müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der zugewiesenen Behandlung zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dauerhaft sterilisiert oder postmenopausal; d. h. mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen):

  • sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben; oder
  • ein medizinisch bestätigtes Ovarialversagen haben; oder
  • Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; Der Status kann durch einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) innerhalb des Referenzbereichs des Labors für postmenopausale Frauen bestätigt werden
• Darmkrebspatienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen vor der Aufnahme in diese Studie einen zugelassenen PD-1-gerichteten Wirkstoff erhalten haben
• Nachweis einer persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Patient über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde
• Co-Zustimmung für Protokoll LAB10-0982
• Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderen Verfahren der Studie einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen, die Steroide benötigen. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie asymptomatisch sind oder ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich vor Beginn der Studienmedikation von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und sind neurologisch stabil
• Der Patient hat eine spezifische Behandlung zur Tumorkontrolle innerhalb von 3 Wochen nach der Einnahme oder für Prüfpräparate und zytotoxische Wirkstoffe innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 3 Wochen erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren des CYP3A4-Komplexes sind. Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit den CYP3A4-Isoenzymen interagieren
• Vorherige Therapie mit einer Verbindung mit demselben Mechanismus wie PF-05082566 (Immunmodulation von 4-1BB)
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung
• Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Sklerodermie, systemischer Lupus erythematodes) und andere Erkrankungen, die das Immunsystem beeinträchtigen oder beeinträchtigen, mit Ausnahme von Patienten mit Psoriasis Grad 1 (in Remission oder kontrolliert mit topischen Steroiden) oder einer leichten Autoimmunthyreoiditis werden mit Medikamenten kontrolliert
• Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), bekannter humaner Immunschwächevirus (HIV) oder erworbener Immunschwächekrankheit (AIDS) im Zusammenhang mit Erkrankungen (HIV-Tests sind nicht erforderlich)
• Instabile oder schwerwiegende Begleiterkrankungen in den vorangegangenen 6 Monaten, z. B. Pankreatitis, schwere/instabile Angina pectoris, verlängertes QT-Intervall, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms (berechnet als Durchschnitt dreifacher Messwerte, die nicht länger als 2 Minuten auseinander liegen, und keine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder symptomatischer korrigierter QT [QTc]-Anomalie), symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und/oder pulmonaler Hypertonie, laufende Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmie, Schlaganfall und unkontrollierte schwere Anfallsleiden
• Gleichzeitige aktive bösartige Erkrankung außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Schwangere oder stillende Patientinnen
• Patienten mit Unverträglichkeit oder schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktion auf Antikörper oder infundierte therapeutische Proteine ​​oder Patienten mit schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktion auf eine der im Studienmedikament enthaltenen Substanzen (einschließlich Hilfsstoffe)
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden