Utomilumabe, Cetuximabe e Cloridrato de Irinotecano no Tratamento de Pacientes com Câncer Colorretal Metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer colorretal metastático confirmado histologicamente e/ou citologicamente
• Os pacientes devem ter um estado de tumor RAS de tipo selvagem ou mutante conhecido antes da inscrição
• Pacientes com câncer colorretal metastático progrediram após pelo menos uma linha de quimioterapia baseada em fluorouracil (5-FU)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios irRECIST para a parte 2 (expansão da dose)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1.000/uL)
• Contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/L (75000/L)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (>= 5,0 mmol/L)
• Os pacientes devem ser independentes de transfusão (ou seja, sem transfusões de produtos sanguíneos por um período de pelo menos 14 dias antes da triagem)
• Creatinina sérica < 2 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada > 30 ml/min, calculada usando o método padrão da instituição
• Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN, a menos que o paciente tenha síndrome de Gilbert documentada
• Aspartato e Alanina Aminotransferase (AST e ALT) < 3 x LSN
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) maior que 40%, ou a ausência da classificação da New York Heart Association (NYHA) de insuficiência cardíaca congestiva maior que o estágio II
• Efeitos agudos resolvidos de qualquer terapia anterior para gravidade ou grau inicial =< 2 Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão (v.) 4.03, exceto para eventos adversos (EAs) que não constituem um risco de segurança pelo julgamento do investigador
• Teste de gravidez sérico ou urinário (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem e na consulta inicial (antes de a paciente receber o produto sob investigação)

• Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar e com risco de gravidez devem concordar em usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose do tratamento designado. Pacientes do sexo feminino que não têm potencial para engravidar (permanentemente esterilizadas ou pós-menopáusicas; ou seja, atendem a pelo menos um dos seguintes critérios):

  • Foram submetidas a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral; ou
  • Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada; ou
  • Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; o status pode ser confirmado por ter um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) dentro da faixa de referência do laboratório para mulheres na pós-menopausa
• Os pacientes com câncer colorretal com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) devem ter recebido um agente direcionado PD-1 aprovado antes de se inscrever neste estudo
• Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo
• Co-consentimento para o protocolo LAB10-0982
• Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos

Critério de exclusão:

• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteróides. Pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se forem assintomáticos ou tiverem completado seu tratamento e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes do início da medicação do estudo, descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e são neurologicamente estáveis
• O paciente recebeu qualquer tratamento específico para controle do tumor dentro de 3 semanas após a administração, ou para drogas em investigação e agentes citotóxicos, dentro de 5 meias-vidas ou 3 semanas, o que for menor
• Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do complexo CYP3A4. Listas incluindo medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com as isoenzimas CYP3A4
• Terapia prévia com um composto do mesmo mecanismo que PF-05082566 (imunomodulação de 4-1BB)
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo
• Radioterapia dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo
• Distúrbios autoimunes (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide, esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico) e outras doenças que comprometem ou prejudicam o sistema imunológico, exceto pacientes com psoríase grau 1 (em remissão ou controlada com esteróides tópicos) ou grau leve de tireoidite autoimune que são controlados com medicamentos
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo hepatite B (HBV), hepatite C (HCV), conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) (o teste de HIV não é necessário)
• Condições médicas concomitantes instáveis ​​ou graves nos últimos 6 meses, por exemplo, pancreatite, angina grave/instável, intervalo QT prolongado corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (calculado como média de leituras em triplicado, com intervalo não superior a 2 minutos, e sem história de torsades de pointes ou anormalidade sintomática do QT [QTc] corrigido), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio e/ou hipertensão pulmonar, terapia de manutenção contínua para arritmia ventricular com risco de vida, acidente vascular cerebral e distúrbio convulsivo maior descontrolado
• Malignidade ativa concomitante, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero
• Pacientes grávidas ou amamentando
• Pacientes com intolerância ou que tiveram uma reação alérgica ou anafilática grave a anticorpos ou proteínas terapêuticas infundidas, ou pacientes que tiveram uma reação alérgica ou anafilática grave a qualquer uma das substâncias incluídas no medicamento do estudo (incluindo excipientes)
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto sob investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo