Утомилумаб, цетуксимаб и иринотекан гидрохлорид в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный метастатический колоректальный рак.
• Пациенты должны иметь статус опухоли RAS дикого типа или мутации, известный до регистрации.
• Пациенты с метастатическим колоректальным раком прогрессировали после хотя бы одной линии химиотерапии на основе фторурацила (5-ФУ).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями irRECIST для части 2 (расширение дозы).
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,0 x 10^9/л (1000/мкл)
• Количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л (75000/л)
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл (>= 5,0 ммоль/л)
• Пациенты должны быть независимыми от переливания крови (т. е. не переливать продукты крови в течение как минимум 14 дней до скрининга).
• Креатинин сыворотки < 2 x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода
• Общий билирубин сыворотки < 1,5 x ULN, если у пациента не подтвержден синдром Жильбера.
• Аспартат- и аланинаминотрансфераза (АСТ и АЛТ) < 3 x ULN
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) выше 40% или отсутствие классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) более чем II стадии застойной сердечной недостаточности.
• Устраненные острые эффекты любой предшествующей терапии до исходной тяжести или степени = < 2 Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), версия (v.) 4.03, за исключением нежелательных явлений (НЯ), не представляющих риска для безопасности по мнению исследователя.
• Тест на беременность сыворотки или мочи (для женщин детородного возраста) отрицательный при скрининге и при исходном посещении (до того, как пациентка может получить исследуемый продукт)

• Пациенты мужского и женского пола детородного возраста и с риском наступления беременности должны дать согласие на использование двух высокоэффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы назначенного лечения. Пациентки женского пола, не способные к деторождению (постоянно стерилизованные или находящиеся в постменопаузе, т. е. соответствующие хотя бы одному из следующих критериев):

  • Перенесли задокументированную гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию; или
  • Медицински подтвержденная недостаточность яичников; или
  • Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины; статус может быть подтвержден наличием сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в пределах референтного диапазона лаборатории для женщин в постменопаузе.
• Пациенты с колоректальным раком с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) должны были получить утвержденный таргетный агент PD-1 до включения в это исследование.
• Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что пациент был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
• Совместное согласие на протокол LAB10-0982
• Готовность и способность соблюдать запланированные посещения исследования, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры

Критерий исключения:

• Пациенты с известными симптоматическими метастазами в головной мозг, нуждающиеся в стероидах. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они бессимптомны или завершили лечение и выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до начала приема исследуемого препарата, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны
• Пациент получал какое-либо лечение, специфичное для борьбы с опухолью, в течение 3 недель после введения дозы или для исследуемых препаратов и цитотоксических агентов в течение 5 периодов полувыведения или 3 недель, в зависимости от того, что короче.
• Пациенты, принимающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся сильными ингибиторами или индукторами комплекса CYP3A4. Списки, включающие лекарства и вещества, о которых известно или которые могут взаимодействовать с изоферментами CYP3A4.
• Предшествующая терапия соединением того же механизма действия, что и PF-05082566 (иммуномодуляция 4-1ВВ)
• Серьезная операция в течение 28 дней после начала исследуемого лечения
• Лучевая терапия в течение 14 дней после начала исследуемого лечения
• Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, склеродермия, системная красная волчанка) и другие заболевания, нарушающие иммунную систему, за исключением пациентов с псориазом 1-й степени (в стадии ремиссии или контролируемым местными стероидами) или легкой степенью аутоиммунного тиреоидита, контролируются с помощью лекарств
• Активная и клинически значимая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, включая гепатит В (ВГВ), гепатит С (ВГС), известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) (тестирование на ВИЧ не требуется)
• Нестабильные или серьезные сопутствующие заболевания в течение предшествующих 6 месяцев, например, панкреатит, тяжелая/нестабильная стенокардия, удлиненный интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс (рассчитывается как среднее значение трех повторных измерений, взятых с интервалом не более 2 минут, и отсутствие в анамнезе torsades de pointes или симптоматической корригированной аномалии QT [QTc]), симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и/или легочная гипертензия, постоянная поддерживающая терапия опасной для жизни желудочковой аритмии, инсульта и неконтролируемого большого судорожного расстройства
• Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от немеланомного рака кожи или карциномы in situ шейки матки
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты с непереносимостью или у которых была тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция на антитела или инфузионные терапевтические белки, или пациенты, у которых была тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция на любое из веществ, включенных в исследуемый препарат (включая вспомогательные вещества).
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования. и, по мнению исследователя, сделало бы пациента неприемлемым для участия в этом исследовании.