Utomilumab, Cetuximab e Irinotecan cloridrato nel trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma colorettale metastatico confermato istologicamente e/o citologicamente
• I pazienti devono avere uno stato di tumore RAS wild type o mutato noto prima dell'arruolamento
• I pazienti con carcinoma colorettale metastatico sono progrediti dopo almeno una linea di chemioterapia a base di fluorouracile (5-FU)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri irRECIST per la parte 2 (espansione della dose)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L (1.000/uL)
• Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L (75000/L)
• Emoglobina >= 8,0 g/dL (>= 5,0 mmol/L)
• I pazienti devono essere indipendenti dalle trasfusioni (cioè, nessuna trasfusione di emoderivati ​​per un periodo di almeno 14 giorni prima dello screening)
• Creatinina sierica < 2 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata > 30 ml/min calcolata utilizzando il metodo standard per l'istituto
• Bilirubina sierica totale < 1,5 x ULN, a meno che il paziente non abbia documentato la sindrome di Gilbert
• Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) < 3 x ULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al 40% o assenza della classificazione della New York Heart Association (NYHA) di insufficienza cardiaca congestizia superiore allo stadio II
• Effetti acuti risolti di qualsiasi terapia precedente alla gravità o al grado basale =< 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v.) 4.03 ad eccezione degli eventi avversi (AE) che non costituiscono un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore
• Test di gravidanza su siero o urina (per donne in età fertile) negativo allo screening e alla visita basale (prima che la paziente possa ricevere il prodotto sperimentale)

• I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile e a rischio di gravidanza devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento assegnato. Pazienti di sesso femminile che non sono in età fertile (sterilizzate in modo permanente o in postmenopausa, cioè soddisfano almeno uno dei seguenti criteri):

  • Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale; O
  • Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico; O
  • Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; lo stato può essere confermato dal livello sierico dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) all'interno dell'intervallo di riferimento del laboratorio per le donne in postmenopausa
• I pazienti con carcinoma colorettale ad alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) devono aver ricevuto un agente mirato PD-1 approvato prima dell'arruolamento in questo studio
• Prova di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indichi che il paziente è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio
• Co-consenso per il protocollo LAB10-0982
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure

Criteri di esclusione:

• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se sono asintomatici o hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'inizio del farmaco in studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili
• Il paziente ha ricevuto un trattamento specifico per il controllo del tumore entro 3 settimane dalla somministrazione, o per farmaci sperimentali e agenti citotossici, entro 5 emivite o 3 settimane, a seconda di quale sia più breve
• Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del complesso CYP3A4. Elenchi che includono farmaci e sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con gli isoenzimi CYP3A4
• Precedente terapia con un composto dello stesso meccanismo di PF-05082566 (immunomodulazione di 4-1BB)
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Radioterapia entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Malattie autoimmuni (ad es. morbo di Crohn, artrite reumatoide, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico) e altre malattie che compromettono o compromettono il sistema immunitario, ad eccezione dei pazienti con psoriasi di grado 1 (in remissione o controllata con steroidi topici) o grado lieve di tiroidite autoimmune che sono controllati con i farmaci
• Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, inclusa l'epatite B (HBV), l'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) (test HIV non richiesto)
• Condizioni mediche concomitanti instabili o gravi nei 6 mesi precedenti, ad esempio pancreatite, angina grave/instabile, intervallo QT prolungato corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec (calcolato come media di letture triplicate, prese a non più di 2 minuti di distanza, e nessuna storia di torsioni di punta o anomalie sintomatiche del QT corretto [QTc]), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico e/o ipertensione polmonare, terapia di mantenimento in corso per aritmia ventricolare pericolosa per la vita, ictus e disturbo convulsivo maggiore non controllato
• Tumore maligno attivo concomitante diverso dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ della cervice
• Pazienti in gravidanza o allattamento
• Pazienti con intolleranza o che hanno avuto una grave reazione allergica o anafilattica agli anticorpi o alle proteine ​​terapeutiche infuse, o pazienti che hanno avuto una grave reazione allergica o anafilattica a una qualsiasi delle sostanze incluse nel farmaco in studio (compresi gli eccipienti)
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dell'investigatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio