Studie porovnávající niraparib-bevacizumab-dostarlimab a niraparib-bevacizumab se standardní péčí u recidivujícího karcinomu vaječníků

Kritéria pro zařazení:

1. Recidivující na platinu citlivý epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo peritoneální rakoviny (citlivost na platinu definovaná jako žádná recidiva během 6 měsíců od posledního podání platiny/chemoterapie).
2. Vysoce kvalitní závažná nebo vysoce kvalitní endometrioidní histologie nebo jakákoli histologie se známou mutací BRCA.
3. Pacient souhlasí s provedením testu BRCA a exprese PD-L1.
4. Předchozí linie terapie: Pacienti musí dostávat léčbu primárního onemocnění obsahující platinu.
5. Bez omezení počtu terapií na bázi platiny.
6. Je povolena až jedna linie terapie bez platiny v rekurentním nastavení.
7. Pacienti mohli před vstupem do studie dostávat bevacizumab (nebo jinou anti-VEGF terapii).
8. Pacienti se mohli účastnit udržovací studie inhibitoru PARP nebo dostávali udržovací léčbu inhibitorem PARP, je však nutné pacienta odslepit, aby se správně rozvrstvil. Pacienti, kteří dostali inhibitor PARP jako definitivní, nejsou způsobilí. Pacienti se mohli zúčastnit studie obsahující inhibitor imunitního kontrolního bodu.
9. Cílová skupina: Věk 18+
10. Histologicky potvrzené nádory vaječníků, vejcovodů nebo peritonea
11. Pacienti musí dát informovaný souhlas
12. Pacienti mohli podstoupit primární nebo intervalový debulking chirurgický zákrok
13. Pacienti mohli dostávat bevacizumab nebo jinou antiangiogenní terapii
14. Pacienti mohli dostávat inhibitor PARP jako udržovací terapii první volby.
15. Pacienti musí mít onemocnění, které je měřitelné podle RECIST nebo hodnotitelné podle kritérií GCIG
16. Pacient souhlasí s vyplněním PRO (dotazník QoL) během studijní léčby A v jednom dalším časovém bodě 8 týdnů po progresi onemocnění
17. Stav výkonu ECOG 0-2

18. Přiměřená funkce orgánů

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
    2. Krevní destičky >100 x 109/L
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
    4. Sérový kreatinin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce
    5. Celkový bilirubin ≤1,5x ULN
    6. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤5x ULN.
19. Schopný perorálně užívat léky
20. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
21. Pacienti musí splňovat všechna kritéria pro zařazení a podle zkoušejícího musí být způsobilí k podávání niraparibu, bevacizumabu a TSR042.
22. Ženy ve fertilním věku musí po dobu účasti ve studii používat vhodnou antikoncepci -

Kritéria vyloučení:

Ovariální sarkomy, malobuněčný karcinom s neuroendokrinní diferenciací, neepiteliální rakoviny a typy rakoviny neuvedené v kritériích pro zařazení posledních 21 dnů před zahájením studijní léčby s neúplným zhojením ran a/nebo plánovaným chirurgickým zákrokem během období studie v průběhu léčby 5. Předchozí maligní onemocnění: pacienti nejsou způsobilí pro studii, pokud byla diagnostikována, detekována nebo léčena invazivní rakovina (jiná než karcinom vaječníků, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl definitivně léčen) byl zjištěn během 2 let před randomizací 6. Aktivní infekce nebo jiné závažné základní onemocnění, abnormální laboratorní nález nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by podle úsudku zkoušejícího učinil pacienta nevhodným pro tuto studii 7. Gastrointestinální poruchy nebo abnormality, které by narušovaly absorpci studovaného léku. 8. Anamnéza střevní obstrukce, včetně subokluzivního onemocnění, související se základním onemocněním a anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu. Důkaz postižení rektosigmoidea vyšetřením pánve nebo postižením střeva na CT skenu nebo klinické příznaky střevní obstrukce 9. Známé kontraindikace inhibitorů PARP, řízené terapie VEGF nebo inhibitorů kontrolních bodů imunitního systému 10. Známá nekontrolovaná přecitlivělost na zkoumaná léčiva 11. Závažná tromboembolická příhoda v anamnéze definovaná jako:

• Nekontrolovaná plicní embolie (PE)
• Hluboká žilní trombóza (DVT)

• Jiné související stavy, ačkoli pacienti se stabilní terapeutickou antikoagulací po dobu delší než tři měsíce před randomizací jsou vhodní pro tuto studii. To platí také pro PE a DVT.

  12. Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo subarachnoidální krvácení v anamnéze během posledních 3 měsíců 13. Anamnéza klinicky významného krvácení v posledních 3 měsících 14. Nekontrolované a/nebo symptomatické metastázy do CNS nebo leptomeningeální karcinomatóza (léčba dexamethason/prednison bude povolena, pokud bude podávána jako stabilní dávka alespoň jeden měsíc před randomizací) 15. Významná kardiovaskulární onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, klinicky relevantní srdeční arytmie, nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací, městnavé srdeční selhání > NYHA III, závažné onemocnění periferních cév, prodloužení QT intervalu >470 ms, klinicky významný perikardiální výpotek 16. Těhotenství nebo kojení. Pacientky se zachovanou reprodukční schopností, neochotné používat lékařsky přijatelnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a 3 měsíce poté.

  17. Rentgenový průkaz kavitace nebo nekrotických nádorů s invazí do přilehlých velkých krevních cév 18. Aktivní nebo chronická infekce hepatitidou C a/nebo B 19. Přetrvávání klinicky relevantní toxicity související s léčbou z předchozí chemoterapie 20. Proteinurie prokázaná: (a) poměrem proteinu v moči : kreatininu (UPC) >/= 1,0 při screeningu NEBO (b) močovou tyčinkou na zjištění proteinurie >/=2+ (pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají >/=2+ proteinurii při analýze moči sondou při výchozí hodnota by měla podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat </=1 g bílkovin za 24 hodin, aby byla způsobilá 21. Pacienti nesmí mít v anamnéze MDS 22. U pacientů nesmí být známa perzistentní (> 4 týdny) hematologická toxicita ≥ 2. stupně z předchozí terapie rakoviny 23. Pacienti nesmějí mít při posledním chemoterapeutickém režimu trombocytopenii nebo anémii ≥ 3. stupně.