Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost BIA 5-1058 u PAH

Kritéria pro zařazení:

Pro zařazení do studie musí pacienti splňovat všechna následující kritéria:

1. Pacienti muži nebo ženy ve věku 18 až 65 let.
2. Schopnost porozumět a ochoten podepsat informovaný souhlas.

3. Diagnóza PAH (pulmonální arteriální hypertenze WHO skupina 1), dokumentovaná katetrizací pravého srdce se středním tlakem v plicnici (mPAP) ≥ 25 mmHg, tlakem v zaklínění plicnice (PAWP) ≤ 15 mmHg a plicní vaskulární rezistencí (PVR) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, et. al. 2017]:

   1. Idiopatické, u nevazoreaktivních pacientů
   2. Dědičné: Mutace kostního morfogenetického proteinového receptoru typu II (BMPR2) a další mutace u nevazoreaktivních pacientů
   3. Léky a toxiny indukované u nevazoreaktivních pacientů
   4. Souvisí s onemocněním pojivové tkáně
   5. Souvisí s jednoduchými vrozenými vadami (defekt septa síní a/nebo defekt komorového septa), pokud je uzavřen > 12 měsíců před zařazením.
4. Funkční třída II nebo III WHO podle posouzení zkoušejícího.
5. Stabilní léčba alespoň jednou z následujících schválených terapií PAH po dobu alespoň 90 dnů před V1: Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Selexipag, Sildenafil, Tadalafil, Epoprostenol intravenózně, Iloprost inhalovaný nebo Treprostinil intravenózně nebo subkutánně.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří mají nebo jsou některým z následujících onemocnění, mají být ze studie vyloučeni:

1. Kontraindikace zamikastatu, tj. známá přecitlivělost na složky přípravku zamikastat.
2. Dvě nebo více po sobě jdoucích měření SBP < 95 mmHg nebo DBP < 50 mmHg.
3. Nekontrolovaný diabetes mellitus s HbA1c ≥ 8,5 % během posledních tří měsíců nebo při screeningu.
4. PAH WHO skupina 1 v důsledku portální hypertenze, infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a schistosomiázy.
5. Jakékoli onemocnění, o kterém je známo, že způsobuje plicní hypertenzi, jiné než PAH Skupina 1 WHO.
6. Obstrukční plicní nemoc: Vynucený výdechový objem za 1 sekundu/Forced vitální kapacita (FEV1/FVC) < 60 % a FEV1 < 60 % předpokládané hodnoty po podání bronchodilatátoru.
7. Restrikční onemocnění plic: Celková kapacita plic (TLC) < 70 % předpokládané hodnoty.
8. Středně těžké až těžké poškození jater v anamnéze (Child-Pugh B a C).
9. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (měřeno při V1).
10. Použití následujících zakázaných léků nebo léčebných postupů během účasti ve studii: blokátory kalciových kanálů (CCB), pokud se používají k léčbě PAH u vazoreaktivních pacientů; léky obsahující katecholovou skupinu, která je metabolizována DβH, např. rimiterol, isoprenalin, dopamin, dopexamin nebo dobutamid nebo α- a/nebo β-blokátory.
11. Současné nebo předchozí (v minulém roce) zneužívání alkoholu nebo návykových látek s výjimkou kofeinu nebo nikotinu.
12. Přítomnost jakéhokoli jiného významného nebo progresivního/nestabilního zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil hodnocení studijní léčby nebo by mohl ohrozit pacientovu bezpečnost, dodržování nebo dodržování požadavků protokolu.

13. Pro ženy: Těhotenství nebo kojení. Ženy ve fertilním věku, které nejsou schopny nebo ochotny podstoupit těhotenské testy a praktikovat přijatelná antikoncepční opatření od doby informovaného souhlasu do 30 dnů po posledním užití IMP. Přijatelné metody pro ženy jsou chirurgická intervence (např. bilaterální uzávěr vejcovodu), nehormonální implantabilní nitroděložní tělísko, dvoubariérové ​​metody, skutečná sexuální abstinence (tj. pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky) a partner po vasektomii (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem pacient a partner obdržel lékařské posouzení chirurgického úspěchu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody), hormonální antikoncepce a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    Pro muže: Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí spolu se svou partnerkou používat kondom a schválené přijatelné antikoncepční opatření od doby informovaného souhlasu až do 90 dnů po posledním užití IMP. Následující metody jsou přijatelné metody antikoncepce: partnerské užívání kombinované hormonální antikoncepce (obsahující estrogeny a gestagen) spojené s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální); partnerské užívání hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen (perorální, injekční/implantabilní, intrauterinní systém uvolňující hormony); partnerské použití implantabilního nitroděložního tělíska; chirurgická sterilizace (například vasektomie nebo oboustranná okluze vejcovodů).

14. Předchozí účast na jakékoli jiné výzkumné studii léčiv během posledních 30 dnů (nebo pěti poločasů hodnoceného léčivého přípravku [IMP], podle toho, co je delší) před V1.
15. Zranitelní pacienti podle oddílu 1.61 směrnice ICH pro správnou klinickou praxi E6.