Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von BIA 5-1058 bei PAH
Eine offene, multizentrische Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Zamicastat als Zusatztherapie bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine offene, multizentrische Studie bei Patienten mit PAH, die derzeit mit mindestens einem PAH-Medikament stabil behandelt werden. Es ist geplant, das PK-Profil (24-Stunden-Profil und Talspiegel) sowie die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von vier verschiedenen Zamicastat-Dosen zu bewerten. Jeder Patient beginnt die Behandlung mit der niedrigsten Dosis (50 mg Zamicastat einmal täglich) und die Dosis wird auf die individuell höchstverträgliche Dosis (HTD) hochtitriert, d. h. bis zu 200 mg Zamicastat einmal täglich.
Ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) überprüft regelmäßig die Sicherheitsdaten und gibt eine Empfehlung ab, ob die Dosen wie geplant verwendet werden können.
Diese Studie besteht aus:
- Ein Screening-Zeitraum, 5 bis 12 Tage: Besuchen Sie V1
Bis zu vier Dosisfindungsperioden zu je 14 Tagen:
- Dosis A: Besuche A1, A2 und A3
- Dosis B: Besuche B2 und B3
- Dosis C: besucht C2 und C3
- Dosis D: Besuche D2 und D3
- Wartungszeitraum, 42 Tage: Besuche MPV1, MPV2 und MPV3
- Nachbeobachtungszeitraum, 14 bis 28 Tage: Besuche FU (Down-Titration) und FU
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Dresden, Deutschland, 01307
- Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Pneumologie Fetscherstraße 74
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Acquaviva delle Fonti, Italien, 70021
- Ospedale Generale Regionale Miulli-Cardiologia e UTIC Strada Prov. 127 Acquaviva - Santeramo Km. 4,100
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Monza, Italien, 20900
- ASST di Monza-Ospedale San Gerardo -Dipartimento di Pneumologia via Pergolesi 33
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Roma, Italien, 00161
- AOU di Roma-Policlinico Umberto I-Unità Dipartimentale Malattie del Circolo Polmonare Viale del Policlinico 155
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Lisboa, Portugal, 1769-001
- Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E. - Hospital Pulido Valente Consulta Externa de Hipertensão Pulmonar Alameda das Linhas de Torres, 117
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Barcelona, Spanien, 08036
- Hospital Clinic de Barcelona Calle Villarroel, 170
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Madrid, Spanien, 28041
- Hospital Universitario "12 de Octubre" Avda. de Córdoba, s/n
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Salamanca, Spanien, 37007
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca Pº. San Vicente, 58
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Santander, Spanien, 39008
- Hospital Universitario Marques de Valdecilla Avenida Valdecilla, 25
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Kyiv, Ukraine, 03151
- State Institution ""National Scientific Centre "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of NAMS of Ukraine", Department of symptomatic arterial hypertensions Narodnogo opolcheniya 5
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Clydebank, Vereinigtes Königreich, G81 4DY
- Golden Jubilee National Hospital Golden Jubilee National Hospital Agamemnon St, Scottish Pulmonary Vascular Unit Golden Jubilee National Hospital
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London, Vereinigtes Königreich, NW3 2QG
- Royal Free Hospital Pond Street
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Linz, Österreich, 4020
- Ordensklinikum Linz Elisabethinen, Interne 2 - Kardiologie, Angiologie & Interne Intensivmedizin Fadingerstraße 1
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:
- Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren.
- Kann eine Einverständniserklärung verstehen und ist bereit, diese zu unterzeichnen.
Diagnose einer PAH (pulmonale arterielle Hypertonie WHO-Gruppe 1), dokumentiert durch Rechtsherzkatheteruntersuchung mit einem mittleren Pulmonalarteriendruck (mPAP) ≥ 25 mmHg, einem Pulmonalarterienkeildruck (PAWP) ≤ 15 mmHg und einem pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, et. Al. 2017]:
- Idiopathisch, bei nicht vasoreaktiven Patienten
- Vererbbar: Mutation des knochenmorphogenetischen Proteinrezeptors Typ II (BMPR2) und andere Mutationen bei nicht vasoreaktiven Patienten
- Arzneimittel- und toxininduziert bei nicht vasoreaktiven Patienten
- Verbunden mit Bindegewebserkrankungen
- Assoziiert mit einfachen angeborenen Defekten (Vorhofseptumdefekt und/oder Ventrikelseptumdefekt), wenn > 12 Monate vor Einschluss geschlossen.
- WHO-Funktionsklasse II oder III, wie vom Prüfarzt beurteilt.
- Stabile Behandlung mit mindestens einer der folgenden zugelassenen PAH-Therapien für mindestens 90 Tage vor V1: Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Selexipag, Sildenafil, Tadalafil, Epoprostenol intravenös, Iloprost inhaliert oder Treprostinil intravenös oder subkutan.
Ausschlusskriterien:
Patienten mit oder ohne eine der folgenden Eigenschaften sind von der Studie auszuschließen:
- Kontraindikation für Zamicastat, d. h. bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Zamicastat-Formulierung.
- Zwei oder mehr aufeinanderfolgende Messungen von SBP < 95 mmHg oder DBP < 50 mmHg.
- Unkontrollierter Diabetes mellitus mit HbA1c ≥ 8,5 % innerhalb der letzten drei Monate oder beim Screening.
- PAH WHO-Gruppe 1 aufgrund von portaler Hypertonie, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und Bilharziose.
- Jede Krankheit, von der bekannt ist, dass sie pulmonale Hypertonie verursacht, außer PAH der WHO-Gruppe 1.
- Obstruktive Lungenerkrankung: Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde/Forcierte Vitalkapazität (FEV1/FVC) < 60 % und FEV1 < 60 % des vorhergesagten Werts nach Verabreichung eines Bronchodilatators.
- Restriktive Lungenerkrankung: Gesamtlungenkapazität (TLC) < 70 % des vorhergesagten Werts.
- Vorgeschichte von mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C).
- Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (gemessen an V1).
- Verwendung der folgenden verbotenen Medikamente oder Behandlungen während der Studienteilnahme: Kalziumkanalblocker (CCBs), wenn sie zur Behandlung von PAH bei vasoreaktiven Patienten verwendet werden; Arzneimittel, die eine Catecholgruppe enthalten, die durch DβH metabolisiert wird, z. Rimiterol, Isoprenalin, Dopamin, Dopexamin oder Dobutamid oder α- und/oder β-Blocker.
- Aktueller oder früherer (innerhalb des letzten Jahres) Alkohol- oder Drogenmissbrauchs mit Ausnahme von Koffein oder Nikotin.
- Vorhandensein eines anderen signifikanten oder fortschreitenden/instabilen medizinischen Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung beeinträchtigen oder die Sicherheit, Compliance oder Einhaltung der Protokollanforderungen des Patienten gefährden könnte.
Für Frauen: Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht in der Lage oder bereit sind, sich Schwangerschaftstests zu unterziehen und ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten IMP-Einnahme akzeptable Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Akzeptable Methoden für Frauen sind chirurgische Eingriffe (z. beidseitiger Tubenverschluss), nicht-hormonelles implantierbares Intrauterinpessar, Doppelbarrieren-Methoden, echte sexuelle Abstinenz (d. h. wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht) und Vasektomie des Partners (sofern der Partner der einzige Sexualpartner ist). des Patienten und des Partners eine ärztliche Beurteilung des OP-Erfolgs erhalten hat). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), hormonelle Kontrazeptiva und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
Für Männer: Männliche Patienten, die mit einem Partner im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zusammen mit ihrem Partner ein Kondom und eine zugelassene akzeptable Verhütungsmaßnahme ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten IMP-Einnahme verwenden. Die folgenden Methoden sind akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung: Anwendung einer kombinierten (östrogen- und gestagenhaltigen) hormonellen Empfängnisverhütung durch den Partner in Verbindung mit einer Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal); Verwendung von hormonellen Verhütungsmitteln, die nur Gestagene enthalten (oral, injizierbar/implantierbar, intrauterines hormonfreisetzendes System); Verwendung eines implantierbaren Intrauterinpessars durch den Partner; chirurgische Sterilisation (z. B. Vasektomie oder beidseitiger Eileiterverschluss).
- Vorherige Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb der letzten 30 Tage (oder fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats [IMP], je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor V1.
- Gefährdete Patienten gemäß Abschnitt 1.61 der ICH-Leitlinie für gute klinische Praxis E6.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: 50 mg Zamicastat
50 mg Zamicastat einmal täglich
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Tabletten zur oralen Verabreichung unter Nahrungsbedingungen, enthalten 100 mg Zamicastat
Andere Namen:
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Experimental: 100 mg Zamicastat einmal täglich
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Tabletten zur oralen Verabreichung unter Nahrungsbedingungen, enthalten 100 mg Zamicastat
Andere Namen:
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Experimental: 150 mg Zamicastat einmal täglich
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Tabletten zur oralen Verabreichung unter Nahrungsbedingungen, enthalten 100 mg Zamicastat
Andere Namen:
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Experimental: 200 mg Zamicastat einmal täglich
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Tabletten zur oralen Verabreichung unter Nahrungsbedingungen, enthalten 100 mg Zamicastat
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Fläche unter der Kurve 0–24 Stunden (AUC0–24 Stunden) (ng.h/ml) – 50 mg
Zeitfenster: Tag 1 (0 Stunden und dann 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach Einnahme des Prüfpräparats (IMP))
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Diese PK-Parameter (24-Stunden-Profil) für Zamicastat und seine Metaboliten werden nach einer Einzeldosis von 50 mg Zamicastat abgeleitet
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Tag 1 (0 Stunden und dann 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach Einnahme des Prüfpräparats (IMP))
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Fläche unter der Kurve 0-24h (AUC0-24h) (ng.h/ml/mg) – HTD
Zeitfenster: 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme
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Dieser PK-Parameter (24-Stunden-Profil) für Zamicastat und seine Metaboliten wird im Steady-State bei der individuell höchsten tolerierten Dosis (HTD) ermittelt.
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1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme
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Maximale Plasmakonzentration (Cmax) (ng/ml) – 50 mg
Zeitfenster: Tag 1 (0 Stunden und dann 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme)
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Diese PK-Parameter (24-Stunden-Profil) für Zamicastat und seine Metaboliten werden nach einer Einzeldosis von 50 mg Zamicastat abgeleitet
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Tag 1 (0 Stunden und dann 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme)
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Maximale Plasmakonzentration (Cmax) (ng/ml/mg) – HTD
Zeitfenster: 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme
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Dieser PK-Parameter (24-Stunden-Profil) für Zamicastat und seine Metaboliten wird im Steady-State bei der individuell höchsten tolerierten Dosis (HTD) ermittelt.
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1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme
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Zeit bis Cmax (Tmax) (h) - 50 mg
Zeitfenster: Tag 1 (0 Stunden und dann 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme)
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Diese PK-Parameter (24-Stunden-Profil) für Zamicastat und seine Metaboliten werden nach einer Einzeldosis von 50 mg Zamicastat abgeleitet
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Tag 1 (0 Stunden und dann 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme)
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Zeit bis Cmax (Tmax) (h) – HTD
Zeitfenster: 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme
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Dieser PK-Parameter (24-Stunden-Profil) für Zamicastat und seine Metaboliten wird im Steady-State bei der individuell höchsten tolerierten Dosis (HTD) ermittelt.
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1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme
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Minimale Plasmakonzentration am Ende des Dosierungsintervalls (Cmin, SS) (ng/ml/mg) – HTD
Zeitfenster: 1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme
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Dieser PK-Parameter (24-Stunden-Profil) für Zamicastat und seine Metaboliten wird im Steady-State bei der individuell höchsten tolerierten Dosis (HTD) ermittelt.
Nach mehrfacher Verabreichung des HTD von Zamicastat an PAH-Patienten bei MPV3 werden PK-Konzentrationen und Parameterzusammenfassungen nur für die 50-mg-, 100-mg- und 200-mg-Dosisstufen vorgestellt und diskutiert, da der einzige Proband, der den 150-mg-HTD-Spiegel erhielt, eine schwere Erkrankung hatte Protokollabweichung dokumentiert, was sich auf die Zuverlässigkeit ihrer PK-Daten auswirkt.
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1, 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden nach der IMP-Einnahme
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- BIA-51058-201
- 2018-002448-10 (EudraCT-Nummer)
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