Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von BIA 5-1058 bei PAH

Einschlusskriterien:

Für die Aufnahme in die Studie müssen die Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren.
2. Kann eine Einverständniserklärung verstehen und ist bereit, diese zu unterzeichnen.

3. Diagnose einer PAH (pulmonale arterielle Hypertonie WHO-Gruppe 1), dokumentiert durch Rechtsherzkatheteruntersuchung mit einem mittleren Pulmonalarteriendruck (mPAP) ≥ 25 mmHg, einem Pulmonalarterienkeildruck (PAWP) ≤ 15 mmHg und einem pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, et. Al. 2017]:

   1. Idiopathisch, bei nicht vasoreaktiven Patienten
   2. Vererbbar: Mutation des knochenmorphogenetischen Proteinrezeptors Typ II (BMPR2) und andere Mutationen bei nicht vasoreaktiven Patienten
   3. Arzneimittel- und toxininduziert bei nicht vasoreaktiven Patienten
   4. Verbunden mit Bindegewebserkrankungen
   5. Assoziiert mit einfachen angeborenen Defekten (Vorhofseptumdefekt und/oder Ventrikelseptumdefekt), wenn > 12 Monate vor Einschluss geschlossen.
4. WHO-Funktionsklasse II oder III, wie vom Prüfarzt beurteilt.
5. Stabile Behandlung mit mindestens einer der folgenden zugelassenen PAH-Therapien für mindestens 90 Tage vor V1: Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Selexipag, Sildenafil, Tadalafil, Epoprostenol intravenös, Iloprost inhaliert oder Treprostinil intravenös oder subkutan.

Ausschlusskriterien:

Patienten mit oder ohne eine der folgenden Eigenschaften sind von der Studie auszuschließen:

1. Kontraindikation für Zamicastat, d. h. bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Zamicastat-Formulierung.
2. Zwei oder mehr aufeinanderfolgende Messungen von SBP < 95 mmHg oder DBP < 50 mmHg.
3. Unkontrollierter Diabetes mellitus mit HbA1c ≥ 8,5 % innerhalb der letzten drei Monate oder beim Screening.
4. PAH WHO-Gruppe 1 aufgrund von portaler Hypertonie, Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und Bilharziose.
5. Jede Krankheit, von der bekannt ist, dass sie pulmonale Hypertonie verursacht, außer PAH der WHO-Gruppe 1.
6. Obstruktive Lungenerkrankung: Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde/Forcierte Vitalkapazität (FEV1/FVC) < 60 % und FEV1 < 60 % des vorhergesagten Werts nach Verabreichung eines Bronchodilatators.
7. Restriktive Lungenerkrankung: Gesamtlungenkapazität (TLC) < 70 % des vorhergesagten Werts.
8. Vorgeschichte von mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C).
9. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (gemessen an V1).
10. Verwendung der folgenden verbotenen Medikamente oder Behandlungen während der Studienteilnahme: Kalziumkanalblocker (CCBs), wenn sie zur Behandlung von PAH bei vasoreaktiven Patienten verwendet werden; Arzneimittel, die eine Catecholgruppe enthalten, die durch DβH metabolisiert wird, z. Rimiterol, Isoprenalin, Dopamin, Dopexamin oder Dobutamid oder α- und/oder β-Blocker.
11. Aktueller oder früherer (innerhalb des letzten Jahres) Alkohol- oder Drogenmissbrauchs mit Ausnahme von Koffein oder Nikotin.
12. Vorhandensein eines anderen signifikanten oder fortschreitenden/instabilen medizinischen Zustands, der nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung beeinträchtigen oder die Sicherheit, Compliance oder Einhaltung der Protokollanforderungen des Patienten gefährden könnte.

13. Für Frauen: Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht in der Lage oder bereit sind, sich Schwangerschaftstests zu unterziehen und ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 30 Tage nach der letzten IMP-Einnahme akzeptable Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Akzeptable Methoden für Frauen sind chirurgische Eingriffe (z. beidseitiger Tubenverschluss), nicht-hormonelles implantierbares Intrauterinpessar, Doppelbarrieren-Methoden, echte sexuelle Abstinenz (d. h. wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin entspricht) und Vasektomie des Partners (sofern der Partner der einzige Sexualpartner ist). des Patienten und des Partners eine ärztliche Beurteilung des OP-Erfolgs erhalten hat). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), hormonelle Kontrazeptiva und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

    Für Männer: Männliche Patienten, die mit einem Partner im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zusammen mit ihrem Partner ein Kondom und eine zugelassene akzeptable Verhütungsmaßnahme ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten IMP-Einnahme verwenden. Die folgenden Methoden sind akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung: Anwendung einer kombinierten (östrogen- und gestagenhaltigen) hormonellen Empfängnisverhütung durch den Partner in Verbindung mit einer Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal); Verwendung von hormonellen Verhütungsmitteln, die nur Gestagene enthalten (oral, injizierbar/implantierbar, intrauterines hormonfreisetzendes System); Verwendung eines implantierbaren Intrauterinpessars durch den Partner; chirurgische Sterilisation (z. B. Vasektomie oder beidseitiger Eileiterverschluss).

14. Vorherige Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb der letzten 30 Tage (oder fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats [IMP], je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor V1.
15. Gefährdete Patienten gemäß Abschnitt 1.61 der ICH-Leitlinie für gute klinische Praxis E6.