BIA 5-1058:n farmakokinetiikka, turvallisuus ja tehokkuus PAH:ssa

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistuakseen tutkimukseen potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. 18–65-vuotiaat mies- tai naispotilaat.
2. Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen.

3. PAH-diagnoosi (keuhkovaltimon hypertensio, WHO Group 1), dokumentoitu oikean sydämen katetroinnilla, kun keskimääräinen keuhkovaltimon paine (mPAP) on ≥ 25 mmHg, keuhkovaltimon kiilapaine (PAWP) ≤ 15 mmHg ja keuhkoverisuonivastus (PVR) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, et. al. 2017]:

   1. Idiopaattinen, ei-vasoreaktiivisilla potilailla
   2. Perinnöllinen: Luun morfogeneettisen proteiinireseptorityypin II (BMPR2) mutaatio ja muut mutaatiot, ei-vasoreaktiivisilla potilailla
   3. Lääkkeet ja toksiinien aiheuttamat, ei-vasoreaktiivisilla potilailla
   4. Liittyy sidekudossairauksiin
   5. Liittyy yksinkertaisiin synnynnäisiin vaurioihin (eteisen väliseinän vaurio ja/tai kammioväliseinävaurio), jos se on suljettu > 12 kuukautta ennen sisällyttämistä.
4. WHO:n toimintaluokka II tai III tutkijan arvioiden mukaan.
5. Stabiilihoito vähintään yhdellä seuraavista hyväksytyistä PAH-hoidoista vähintään 90 päivää ennen V1:tä: Ambrisentaani, Bosentaani, Macitentan, Riociguat, Seleksipagi, Sildenafiili, Tadalafiili, Epoprostenoli suonensisäinen, Iloprost inhaloitava tai Treprostinil laskimoon tai ihon alle.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, joilla on tai ovat jokin seuraavista, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Vasta-aihe zamikastaattille, eli tunnettu yliherkkyys zamikastaattivalmisteen aineosille.
2. Kaksi tai useampia peräkkäisiä mittauksia SBP < 95 mmHg tai DBP < 50 mmHg.
3. Hallitsematon diabetes mellitus, HbA1c ≥ 8,5 % viimeisen kolmen kuukauden aikana tai seulonnassa.
4. PAH WHO ryhmä 1 portaalihypertensiosta, ihmisen immuunikatovirusinfektiosta (HIV) ja skitosomiaasista johtuen.
5. Mikä tahansa sairaus, jonka tiedetään aiheuttavan keuhkoverenpainetautia, paitsi PAH WHO Group 1.
6. Obstruktiivinen keuhkosairaus: Pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa / pakotettu elinkapasiteetti (FEV1/FVC) < 60 % ja FEV1 < 60 % ennustetusta arvosta bronkodilaattorin annon jälkeen.
7. Restriktiivinen keuhkosairaus: Keuhkojen kokonaiskapasiteetti (TLC) < 70 % ennustetusta arvosta.
8. Aiemmin kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B ja C).
9. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (mitattuna V1).
10. Seuraavien kiellettyjen lääkkeiden tai hoitojen käyttö tutkimukseen osallistumisen aikana: kalsiumkanavasalpaajat (CCB:t), jos niitä käytetään PAH:n hoitoon vasoreaktiivisilla potilailla; lääkkeet, jotka sisältävät DβH:n metaboloiman katekoliryhmän, esim. rimiteroli, isoprenaliini, dopamiini, dopeksamiini tai dobutamidi tai α- ja/tai β-salpaajat.
11. Nykyinen tai aikaisempi (viime vuoden aikana) alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö, kofeiinia tai nikotiinia lukuun ottamatta.
12. Mikä tahansa muu merkittävä tai etenevä/epävakaa lääketieteellinen tila, joka tutkijan mielestä vaarantaisi tutkimushoidon arvioinnin tai voi vaarantaa potilaan turvallisuuden, noudattamisen tai protokollan vaatimusten noudattamisen.

13. Naisille: Raskaus tai imetys. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät pysty tai eivät halua tehdä raskaustestejä ja käyttää hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuksen antamisesta 30 päivään viimeisen lääkevalmisteen ottamisen jälkeen. Naisille hyväksyttäviä menetelmiä ovat kirurgiset toimenpiteet (esim. molemminpuolinen munanjohtimien tukos), ei-hormonaalinen implantoitava kohdunsisäinen laite, kaksoisestemenetelmät, todellinen seksuaalinen pidättyvyys (eli kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista) ja kumppani, jolle on tehty vasektomia (edellyttäen, että kumppani on ainoa seksikumppani) potilaan ja kumppanin on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta). Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät), hormonaaliset ehkäisyvälineet ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

    Miehet: Miespotilaiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan kumppanin kanssa, on käytettävä kumppaninsa kanssa kondomia sekä hyväksyttyä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta 90 päivään viimeisen lääkevalmisteen ottamisen jälkeen. Seuraavat menetelmät ovat hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä: kumppanin yhdistelmäehkäisy (estrogeenia ja progestiinia sisältävää) hormonaalista ehkäisyä, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen); kumppanin vain progestiinia sisältävän hormonaalisen ehkäisyn käyttö (oraalinen, injektoitava/implantoitava, kohdunsisäinen hormonia vapauttava järjestelmä); kumppanin implantoitavan kohdunsisäisen laitteen käyttö; kirurginen sterilointi (esimerkiksi vasektomia tai molemminpuolinen munanjohtimien tukos).

14. Aiempi osallistuminen mihin tahansa muuhun lääketutkimukseen viimeisten 30 päivän aikana (tai viisi tutkimuslääkkeen [IMP] puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi) ennen V1:tä.
15. Haavoittuvat potilaat ICH:n Good Clinical Practice E6 -ohjeen kohdan 1.61 mukaisesti.