Farmakokinetikk, sikkerhet og effekt av BIA 5-1058 i PAH

Inklusjonskriterier:

For å bli inkludert i studien må pasienter oppfylle alle følgende kriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 18 til 65 år.
2. Evne til å forstå og villig til å signere et informert samtykkeskjema.

3. Diagnostisering av PAH (pulmonal arteriell hypertensjon WHO gruppe 1), dokumentert ved høyre hjertekateterisering med et gjennomsnittlig lungearterietrykk (mPAP) ≥ 25 mmHg, et pulmonal arteriell kiletrykk (PAWP) ≤ 15 mmHg og en pulmonal vaskulær motstand (PVR) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, et. al. 2017]:

   1. Idiopatisk, hos ikke-vasoreaktive pasienter
   2. Arvelig: Benmorfogenetisk proteinreseptor type II (BMPR2) mutasjon og andre mutasjoner, hos ikke-vasoreaktive pasienter
   3. Legemidler og toksinindusert, hos ikke-vasoreaktive pasienter
   4. Assosiert med bindevevssykdom
   5. Assosiert med enkle medfødte defekter (atrieseptumdefekt og/eller ventrikkelseptumdefekt) hvis lukket > 12 måneder før inklusjon.
4. WHO funksjonsklasse II eller III som bedømt av etterforskeren.
5. Stabil behandling med minst én av følgende godkjente PAH-behandlinger i minst 90 dager før V1: Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Selexipag, Sildenafil, Tadalafil, Epoprostenol intravenøst, Iloprost inhalert eller Treprostinil intravenøst ​​eller subkutant.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som har eller er noen av følgende, skal ekskluderes fra studien:

1. Kontraindikasjon for zamicastat, dvs. kjent overfølsomhet overfor ingrediensene i zamicastat-formuleringen.
2. To eller flere påfølgende målinger av SBP < 95 mmHg eller DBP < 50 mmHg.
3. Ukontrollert diabetes mellitus med HbA1c ≥ 8,5 % i løpet av de siste tre månedene eller ved screening.
4. PAH WHO gruppe 1 på grunn av portal hypertensjon, humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon og schistosomiasis.
5. Enhver sykdom som er kjent for å forårsake pulmonal hypertensjon bortsett fra PAH WHO gruppe 1.
6. Obstruktiv lungesykdom: Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund/Forsert vitalkapasitet (FEV1/FVC) < 60 % og FEV1 < 60 % av antatt verdi etter administrering av bronkodilatator.
7. Restriktiv lungesykdom: Total Lung Capacity (TLC) < 70 % av predikert verdi.
8. Anamnese med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B og C).
9. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (målt ved V1).
10. Bruk av følgende forbudte medisiner eller behandlinger under studiedeltakelse: kalsiumkanalblokkere (CCBs) hvis de brukes til behandling av PAH hos vasoreaktive pasienter; legemidler som inneholder en katekolgruppe som metaboliseres av DβH, f.eks. rimiterol, isoprenalin, dopamin, dopeksamin eller dobutamid eller α- og/eller β-blokkere.
11. Nåværende eller tidligere (i løpet av det siste året) alkohol- eller rusmisbruk unntatt koffein eller nikotin.
12. Tilstedeværelse av enhver annen betydelig eller progressiv/ustabil medisinsk tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ville kompromittere evalueringen av studiebehandlingen eller kan sette pasientens sikkerhet, etterlevelse eller overholdelse av protokollkrav i fare.

13. For kvinner: Graviditet eller amming. Kvinner i fertil alder som ikke kan eller vil gjennomgå graviditetstester og praktisere akseptable prevensjonstiltak fra tidspunktet for informert samtykke til 30 dager etter siste IMP-inntak. Akseptable metoder for kvinner er kirurgisk inngrep (f.eks. bilateral tubal okklusjon), ikke-hormonell implanterbar intrauterin enhet, dobbeltbarrieremetoder, ekte seksuell avholdenhet (dvs. når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten) og en vasektomisert partner (forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren) av pasienten og partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder), hormonelle prevensjonsmidler og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

    For menn: Mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en partner i fertil alder må, sammen med sin partner, bruke kondom pluss et godkjent akseptabelt prevensjonsmiddel fra tidspunktet for informert samtykke til 90 dager etter siste IMP-inntak. Følgende metoder er akseptable prevensjonsmetoder: partnerens bruk av kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal); partnerens bruk av hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen (oralt, injiserbart/implanterbart, intrauterint hormonfrigjørende system); partnerens bruk av implanterbar intrauterin enhet; kirurgisk sterilisering (for eksempel vasektomi eller bilateral tubal okklusjon).

14. Tidligere deltakelse i en hvilken som helst annen legemiddelutprøvingsstudie innen de siste 30 dagene (eller fem halveringstider for utprøvingspreparatet [IMP] avhengig av hva som er lengst) før V1.
15. Sårbare pasienter i henhold til avsnitt 1.61 i ICH-retningslinjen for god klinisk praksis E6.