Farmakokinetik, sikkerhed og effektivitet af BIA 5-1058 i PAH

Inklusionskriterier:

For at blive inkluderet i undersøgelsen skal patienter opfylde alle følgende kriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18 til 65 år.
2. Er i stand til at forstå og villig til at underskrive en informeret samtykkeerklæring.

3. Diagnose af PAH (pulmonal arteriel hypertension WHO gruppe 1), dokumenteret ved højre hjertekateterisering med et gennemsnitligt pulmonal arterietryk (mPAP) ≥ 25 mmHg, et pulmonal arterie wedge pres (PAWP) ≤ 15 mmHg og en pulmonal vaskulær modstand (PVR) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, et. al. 2017]:

   1. Idiopatisk, hos ikke-vasoreaktive patienter
   2. Arvelig: Knoglemorfogenetisk proteinreceptor type II (BMPR2) mutation og andre mutationer hos ikke-vasoreaktive patienter
   3. Lægemidler og toksin induceret hos ikke-vasoreaktive patienter
   4. Forbundet med bindevævssygdom
   5. Forbundet med simple medfødte defekter (atrial septal defekt og/eller ventrikulær septal defekt), hvis lukket > 12 måneder før inklusion.
4. WHO funktionsklasse II eller III som vurderet af investigator.
5. Stabil behandling med mindst én af følgende godkendte PAH-behandlinger i mindst 90 dage før V1: Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Selexipag, Sildenafil, Tadalafil, Epoprostenol intravenøst, Iloprost inhaleret eller Treprostinil intravenøst ​​eller subkutant.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der har eller er nogen af ​​følgende, skal udelukkes fra undersøgelsen:

1. Kontraindikation til zamicastat, dvs. kendt overfølsomhed over for ingredienser i zamicastat-formuleringen.
2. To eller flere på hinanden følgende målinger af SBP < 95 mmHg eller DBP < 50 mmHg.
3. Ukontrolleret diabetes mellitus med HbA1c ≥ 8,5 % inden for de sidste tre måneder eller ved screening.
4. PAH WHO gruppe 1 på grund af portal hypertension, human immundefekt virus (HIV) infektion og schistosomiasis.
5. Enhver sygdom, der vides at forårsage pulmonal hypertension, bortset fra PAH WHO gruppe 1.
6. Obstruktiv lungesygdom: Forceret udåndingsvolumen på 1 sekund/Forseret vitalkapacitet (FEV1/FVC) < 60 % og FEV1 < 60 % af forudsagt værdi efter administration af bronkodilatator.
7. Restriktiv lungesygdom: Total Lung Capacity (TLC) < 70 % af forudsagt værdi.
8. Anamnese med moderat til svær leverinsufficiens (Child-Pugh B og C).
9. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (målt ved V1).
10. Brug af følgende forbudte medicin eller behandlinger under studiedeltagelse: calciumkanalblokkere (CCB'er), hvis de anvendes til behandling af PAH hos vasoreaktive patienter; lægemidler indeholdende en katekolgruppe, der metaboliseres af DβH, f.eks. rimiterol, isoprenalin, dopamin, dopexamin eller dobutamid eller α- og/eller β-blokkere.
11. Nuværende eller tidligere (inden for det seneste år) alkohol- eller stofmisbrug, eksklusive koffein eller nikotin.
12. Tilstedeværelse af enhver anden væsentlig eller progressiv/ustabil medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening ville kompromittere evalueringen af ​​undersøgelsesbehandlingen eller kan bringe patientens sikkerhed, overholdelse eller overholdelse af protokolkravene i fare.

13. Til kvinder: Graviditet eller amning. Kvinder i den fødedygtige alder er ude af stand til eller uvillige til at gennemgå graviditetstests og praktisere acceptable præventionsforanstaltninger fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 30 dage efter sidste IMP-indtagelse. Acceptable metoder for kvinder er kirurgisk indgreb (f.eks. bilateral tubal okklusion), ikke-hormonel implanterbar intrauterin enhed, dobbeltbarrieremetoder, ægte seksuel afholdenhed (dvs. når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil) og vasektomiseret partner (forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner af patienten og partneren har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder), hormonelle præventionsmidler og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

    For mænd: Mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en partner i den fødedygtige alder, skal sammen med deres partner bruge kondom plus en godkendt acceptabel prævention fra tidspunktet for informeret samtykke og indtil 90 dage efter sidste IMP-indtagelse. Følgende metoder er acceptable præventionsmetoder: partnerens brug af kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal); partnerens brug af hormonel prævention, der kun indeholder gestagen (oral, injicerbar/implanterbar, intrauterint hormonfrigørende system); partnerens brug af implanterbar intrauterin enhed; kirurgisk sterilisering (for eksempel vasektomi eller bilateral tubal okklusion).

14. Tidligere deltagelse i enhver anden lægemiddelundersøgelse inden for de seneste 30 dage (eller fem halveringstider af forsøgslægemiddel [IMP], alt efter hvad der er længst) før V1.
15. Sårbare patienter i henhold til afsnit 1.61 i ICH-vejledningen for god klinisk praksis E6.